多价螯合剂考来维仑在胆汁酸腹泻中的作用 (SINBAD)

问题 胆汁酸腹泻 (BAD) 影响 1% 的总人口，许多人在不知情的情况下患有这种疾病并导致生活质量下降。 当前的闪烁显像硒代牛磺胆酸保留试验 (SeHCAT) 耗时、昂贵，并导致诊断瓶颈。 SeHCAT 测试在包括美国在内的许多国家/地区不可用。 生物标志物 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) 可以提供一种廉价且可用的诊断选择，以克服许多未确诊患者的问题。 关键步骤是用安慰剂对照的治疗效果验证 C4 测试。

目的

1. 确定考来维仑治疗胆汁酸腹泻的疗效和安全性

   和

2. 2. 将当前闪烁显像 75-硒结合牛磺高胆酸保留试验 (SeHCAT) 和 BAD 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) 的生化标志物与考来维仑治疗反应相关联，并验证“VABAD”试验中确定的临界值

背景慢性腹泻影响 4-5% 的西方成年人口，并且经常导致专科转诊和内窥镜检查。 BAD 诊断性 SeHCAT 测试的可用性有限，BAD 经常被误认为是肠易激综合征 (IBS)。 32% 的三种 IBS 亚型中的两种亚型患者患有 BAD，因此 BAD 在一般人群中的患病率约为 1%。

胆汁酸腹泻的诊断 目前对 BAD 的诊断测试是使用 75Selenium 标记的高牛磺胆酸的 SeHCAT 闪烁显像保留测试。 γ 发射在第 1 天和第 8 天再次测量。7 天的 SeHCAT 保留率

胆汁酸腹泻的生物标志物 最近对胆汁酸稳态和调节的深入了解已经确定了 BAD 的两种生物标志物，它们可能会取代 SeHCAT。 7α-hydroxy-4-cholestene-3-one (C4) 是一种胆汁酸前体，与胆汁酸合成速率相关。 C4 在 BAD 中增加，并且对于诊断由 SeHCAT 定义的 BAD 具有 87% 的敏感性和 86% 的特异性

响应胆汁酸吸收，另一种生物标志物成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 从末端回肠释放到门静脉循环。 在肝脏中，FGF19 抑制胆汁酸合成，从而引发负反馈回路。 FGF19 的空腹值与 C4 和 SeHCAT 呈负相关，但检测严重 BAD 的 67% 的敏感性和 77% 的特异性在临床上是不够的。

生物标志物在现代丹麦人群中的表现 研究人员在选定人群的两项试点研究中研究了 C4 和 FGF19，并进一步与四家大学医院建立了丹麦国家合作，并前瞻性地招募了 71 名受试者。 阳性测试截止值 C4 ≥ 46 ng/mL 对于检测由 SeHCAT ≤ 10% 定义的 BAD 具有 52% 的灵敏度和 91% 的特异性。

对这些结果和文献的分析表明，考虑到肝硬化、高胆红素血症以及使用酒精和他汀类药物可能会提高 C4 的诊断率。

胆汁酸腹泻的治疗螯合剂结合肠腔中的胆汁酸，从而减轻腹泻症状。 一线疗法是考来烯胺，但这种粉末制剂令人反感，患者接受度低。 考来维仑片剂的耐受性更好，因此有必要对考来维仑治疗 BAD 进行安慰剂对照研究。

系统评价发现考来烯胺对 70% 的 BAD 患者有效。 疑似 1 型 BAD 患者的考来维仑安慰剂对照试验。 腹泻意向治疗缓解率考来维仑组为 67%，安慰剂组为 27% (p=0.057)， 但极端的选择标准减慢了招募速度，并且研究提前结束。 值得注意的是，由于考来维仑的副作用，19 人中只有一人退出。 总之，考来维仑和消胆胺的缓解率相似，均为 70%。 对于临床试验，colesevelam 由于有效的盲法和低得多的脱落率而更胜一筹。

方法 慢性腹泻的影响参数 日记报告的症状 布里斯托尔大便量表 (BSFS) 将大便分为 1（硬块）到 7（完全水样）。 临床试验通常使用 7 天日记。 与功能性腹泻患者相比，器质性腹泻患者每天排便次数≥3 次或持续呈水样便稠度 (BSF≥6)。

腹泻活动和缓解的标准（Hjortswang 标准）Hjortswang 将慢性腹泻症状与对显微镜下结肠炎患者生活质量的影响相关联，并验证了临床活动的定义为每天 ≥ 3 次大便或 ≥ 1 次水样便（BSF 6- 7) 缓解为

药物 Colesevelam 首都地区的医院药房使用 Capsugel® DBcaps® 对 Colesevelam 片剂进行过度封装

Placebo Matrix 安慰剂片剂，与考来维仑片剂一样被过度包裹。 预计不会有副作用。

剂量：一粒、两粒或三粒胶囊，每次 625 毫克，每天两次。 剂量由中央设盲研究护士滴定，无需与研究人员接触。

功率计算假设

• 考来维仑的缓解率为 67%，安慰剂为 27%。
• 双侧 α = 0.05 和 β = 0.20（即 80% 功率）。
• 1:1分配。 这给出了每只手臂中有 23 个 BAD 受试者（G.Power 3.1：两个独立比例的 z 检验）。 在我们的前瞻性试点研究中，有资格参加 SINBAD 研究的受试者中有 27% 有 SeHCAT

生物化学 C4 和胆汁酸种类用液相色谱-串联质谱法进行分析。 FGF19 用 ELISA (R&D Systems, MN, USA) 进行分析。

参与中心的医院实验室进行常规生化分析。

学习计划预筛选

1. 我们向已经转介接受 SeHCAT 的符合条件的患者发出书面邀请
2. 在第一次 SeHCAT 访问时，会提供更多信息并获得自愿知情同意。

研究访问 1 - 第 1 天：基线登记开始 研究者创建电子病例记录表 (EasyTrial)，包括医疗和手术史、用药和身体状况。 基线血液分析包括 ALT、ALP、胆红素、淀粉酶；和指示 HCG。

调查员通知转诊医生。

参与者开始研究日记 1（筛选+基线）。

研究访问 2 - 第 8 天：筛选结果 - 随机化 这与第二次 SeHCAT 访问同时进行。 所有受试者在空腹时集合以进行采血。 所有受试者都回答基线问卷（SHS、GSRS、SF36v2）。

评估筛选日记：

没有腹泻的受试者：不能继续随机化。

1. SeHCAT 结果一旦可用即被注册
2. 诊断检查的结果在六个月的电话随访中登记。

腹泻受试者：继续随机化。 主题

• 获得唯一编号的治疗包
• 开始学习日记2
• 由中心研究护士打电话规划剂量滴定

电话咨询 - 第 9 天（治疗第 2 天）：

研究护士记录不良事件的历史并确定剂量

电话咨询 - 第 13 天（± 1 天）：磨合期结束与第 9 天相同。

临时电话咨询 剂量的任何变化都需要在 2-3 天后进行后续电话咨询。

研究访问 3 - 第 21 天（+ 1-3 天） 干预-结束 干预在第 20 天结束。

调查员：

• 收藏学习日记2
• 记录 AE 的历史
• 收集剩余药物以评估依从性
• 发放问卷
• 订单后续血液分析
• 安排学习结束电话咨询

电话咨询 - 研究第 26 天（± 2 天）：临床研究结束 AE 登记在治疗结束后三天继续进行。

调查员：

• 评估生化 AE

  o 通知结果

• 记录 AE 的历史
• 必要时采取行动

六个月随访 重新分发问卷。 检查患者的医疗档案并进行电话采访以记录对患者腹泻和（如果有）抗腹泻药物的任何结论性诊断