Effekt av sekvestranten Colesevelam vid gallsyradiarré (SINBAD)

PROBLEM Bile Acid Diarrhea (BAD) drabbar 1 % av befolkningen i allmänhet och många människor lever med sjukdomen och den försämrade livskvalitet den orsakar utan att veta om det. Det nuvarande scintigrafiska seleno-homo-taurocholsyraretentionstestet (SeHCAT) är tidskrävande, dyrt och orsakar en diagnostisk flaskhals. SeHCAT-testet är inte tillgängligt i många länder inklusive USA. Biomarkören 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) skulle kunna ge ett billigt och tillgängligt diagnostiskt alternativ för att övervinna problemet med de många odiagnostiserade patienterna. Det centrala steget för detta är validering av C4-testet med placebokontrollerad behandlingseffekt.

ÄNDAMÅL

1. För att fastställa effektiviteten och säkerheten av colesevelam för behandling av gallsyradiarré

   och

2. 2. Att korrelera både det nuvarande scintigrafiska 75-Selenium-konjugerade Tauro-homocholic acid retention-testet (SeHCAT) och den biokemiska markören för BAD 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) med colesevelam-behandlingssvaret, och att validera gränsvärden bestämda i 'VABAD'-försöket

BAKGRUND Kronisk diarré drabbar 4-5 % av den västerländska vuxna befolkningen och resulterar ofta i specialistremiss och endoskopier. Tillgängligheten av det diagnostiska SeHCAT-testet för BAD är begränsad, och BAD förväxlas ofta med Irritable Bowel Syndrome (IBS). 32% av patienterna med två av de tre IBS-subtyperna har BAD och prevalensen av BAD i den allmänna befolkningen är således cirka 1%.

DIAGNOS av gallsyradiarré Det aktuella diagnostiska testet för BAD är SeHCAT scintigrafiska retentionstestet med användning av 75Seleniummärkt Homo-tauro-cholsyra. γ-emissionen mäts på dag 1 och igen på dag 8. Sju-dagars SeHCAT retentionshastigheter på

BIOMARKÖRER för gallsyradiarré Den senaste tidens ökade insikt om gallsyrahomeostas och reglering har identifierat två biomarkörer för BAD som kan ersätta SeHCAT. 7a-hydroxi-4-kolesten-3-on (C4) är en gallsyraprekursor som korrelerar med gallsyrasynteshastigheten. C4 ökar i BAD och har en sensitivitet på 87 % och specificitet på 86 % för diagnos av BAD definierad av SeHCAT

En annan biomarkör Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) frisätts till portalcirkulationen från den terminala ileum som svar på gallsyraabsorption. I levern hämmar FGF19 gallsyrasyntesen, vilket lockar till en negativ återkopplingsslinga. Fastevärden för FGF19 korrelerar omvänt med C4 och med SeHCAT, men sensitiviteten på 67 % och specificiteten på 77 % för att upptäcka även allvarlig BAD är kliniskt otillräcklig.

Biomarkörernas prestanda i en modern dansk population. Utredarna studerade C4 och FGF19 i två pilotstudier i utvalda populationer och etablerade vidare ett danskt nationellt samarbete med fyra universitetssjukhus och rekryterade prospektivt 71 försökspersoner. Den positiva testgränsen C4 ≥ 46 ng/ml hade 52 % sensitivitet och 91 % specificitet för att detektera BAD definierad av SeHCAT ≤ 10 %.

Analysen av dessa resultat och litteraturen tyder på att hänsyn till levercirros, hyperbilirubinemi och användning av alkohol och statiner kan öka det diagnostiska utbytet av C4.

BEHANDLING AV GALLSYRA DIARRE Sekvestranter binder gallsyror i tarmens lumen och lindrar därmed diarrésymtomen. Den första linjens terapi är kolestyramin, men denna pulverformulering är osmaklig med låg patientacceptans. Colesevelam-tabletter tolereras mycket bättre, och därför är placebokontrollerade studier av colesevelam för BAD motiverade.

En systematisk översikt fann att kolestyramin var effektivt hos 70 % av patienterna med dåliga sjukdomar. En placebokontrollerad studie av colesevelam hos patienter med misstänkt typ 1 BAD. Remissionsfrekvensen för diarré avsikt att behandla var 67 % för colesevelam och 27 % för placebo (p=0,057), men extrema urvalskriterier bromsade rekryteringen och studien avslutades i förtid. Notera att endast en av 19 hoppade av på grund av biverkningar av colesevelam. Sammanfattningsvis har colesevelam och kolestyramin liknande svarsfrekvenser på 70 %. För en klinisk prövning är colesevelam överlägsen på grund av effektiv blindning och en mycket lägre avhoppsfrekvens.

METODER Effektparametrar vid kronisk diarré Symtom som rapporteras av dagbok. Bristols avföringsskala (BSFS) klassificerar avföring från 1 (hårda klumpar) till 7 (helt vattnig). Kliniska prövningar använder ofta en sjudagars dagbok. Patienter med en organisk orsak till diarré har oftare ≥3 avföring per dag eller en genomgående vattnig avföringskonsistens (BSF≥6) än de som har en funktionell orsak till diarrén.

Kriterier för aktivitet och remission av diarré (Hjortswangs kriterier) Hjortswang korrelerade kroniska diarrésymtom med påverkan på livskvalitet för patienter med mikroskopisk kolit, och validerade definitionen av klinisk aktivitet som ≥ 3 avföring per dag eller ≥ 1 vattnig avföring (BSF 6- 7) och eftergift som

MEDICIN Colesevelam Sjukhusapoteket i huvudstadsregionen överkapslar colesevelam-tabletter med Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix placebotabletter, överkapslade som colesevelam-tabletterna. Inga biverkningar förväntas.

Dos: En, två eller tre kapslar à 625 mg två gånger dagligen. Dosen titreras av en centralblindad studiesköterska utan kontakt med utredarna.

EFFEKTBERÄKNING Antagen

• remissionsfrekvens på 67 % för colesevelam och 27 % för placebo.
• dubbelsidig α = 0,05 och β = 0,20 (dvs. 80 % effekt).
• 1:1 tilldelning. Detta ger 23 försökspersoner med BAD i varje arm (G.Power 3.1: z-test av två oberoende proportioner). 27 % av försökspersonerna i vår prospektiva pilotstudie som skulle vara kvalificerade för SINBAD-studien hade SeHCAT

BIOKEMI C4 och gallsyraarter analyseras med vätskekromatografi - tandemmasspektrometri. FGF19 analyseras med ELISA (R&D Systems, MN, USA).

De deltagande centras sjukhuslaboratorier utför de rutinmässiga biokemiska analyserna.

STUDIEPLAN Förhandsgranskning

1. Vi skickar en skriftlig inbjudan till berättigade patienter som redan är remitterade till SeHCAT
2. Vid det första SeHCAT-besöket ges ytterligare information och frivilligt informerat samtycke erhålls.

Studiebesök 1 - Dag 1: start av baslinjeregistrering Utredaren skapar ett elektroniskt formulär för ärenderegistrering (EasyTrial) inklusive medicinsk och kirurgisk historia, medicinering och fysisk status. Baslinjeblodanalyser inkluderar ALT, ALP, bilirubin, amylas; och på indikation HCG.

Utredaren meddelar den remitterande läkaren.

Deltagarna startar Studiedagbok 1 (screening+baslinje).

Studiebesök 2 - Dag 8: Screeningsresultat - randomisering Detta sker samtidigt med det andra SeHCAT-besöket. Alla försökspersoner träffas i fastan för blodprovstagning. Alla försökspersoner svarar på baslinjeenkäterna (SHS, GSRS, SF36v2).

Screeningdagboken bedöms:

Försökspersoner utan diarré: kan inte fortsätta till randomisering.

1. SeHCAT-resultat registreras när de är tillgängliga
2. Resultat av diagnostiken registreras vid en sexmånaders telefonuppföljning.

Försökspersoner med diarré: fortsätt till randomisering. Ämnet

• ges ett unikt numrerat behandlingspaket
• startar Studiedagbok 2
• telefoneras av den centrala studiesköterskan för planering av dostitrering

Telefonkonsultation - Dag 9 (behandlingsdag 2):

Studiesjuksköterskan tar en historia av biverkningar och titrar dosen

Telefonkonsultation - dag 13 (± 1 dag): Slut på inkörningsperiod Som dag 9.

Ad hoc telefonkonsultationer Varje dosändring kräver en uppföljande telefonkonsultation efter 2-3 dagar.

Studiebesök 3 - Dag 21 (+ 1-3 dagar) Intervention-Avslut Interventionen har avslutats dag 20.

Utredaren:

• Samlar studiedagbok 2
• Tar en historia av AE
• Samlar in överskottsmedicin för att bedöma efterlevnaden
• Delar ut frågeformulär
• Beställer uppföljande blodanalys
• Schemalägger studieslut telefonkonsultation

Telefonkonsultation - Studiedag 26 (± 2 dagar): Klinisk studie avslutad AE-registrering fortsätter tre dagar efter avslutad behandling.

Utredaren:

• Bedöm biokemiska biverkningar

  o Informerar om resultat

• Tar en historia av AE
• Vidtar åtgärder vid behov

Sexmånadersuppföljning Frågeformulären omdistribueras. Patientens medicinska fil kontrolleras och en telefonintervju görs för att notera eventuella avgörande diagnoser på patientens diarré och (om någon) medicin mot diarré