Effet du séquestrant colesevelam dans la diarrhée acide biliaire (SINBAD)

PROBLÈME La diarrhée acide biliaire (MAB) touche 1 % de la population générale et de nombreuses personnes vivent avec la maladie et la qualité de vie altérée qu'elle entraîne sans le savoir. Le test scintigraphique actuel de rétention de l'acide séléno-homo-taurocholique (SeHCAT) est long, coûteux et provoque un goulot d'étranglement diagnostique. le test SeHCAT n'est pas disponible dans de nombreux pays, y compris aux États-Unis. Le biomarqueur 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) pourrait fournir une option de diagnostic bon marché et disponible pour surmonter le problème des nombreux patients non diagnostiqués. L'étape cruciale pour cela est la validation du test C4 avec l'effet du traitement contrôlé par placebo.

OBJECTIF

1. Déterminer l'efficacité et l'innocuité du colesevelam pour le traitement de la diarrhée acide biliaire

   et

2. 2. Corréler à la fois le test scintigraphique actuel de rétention d'acide tauro-homocholique conjugué au 75-sélénium (SeHCAT) et le marqueur biochimique de la BAD 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) avec la réponse au traitement au colesevelam, et valider le valeurs seuil déterminées dans l'essai 'VABAD'

CONTEXTE La diarrhée chronique touche 4 à 5 % de la population adulte occidentale et entraîne souvent l'orientation vers un spécialiste et des endoscopies. La disponibilité du test de diagnostic SeHCAT pour la BAD est limitée, et la BAD est souvent confondue avec le syndrome du côlon irritable (IBS). 32 % des patients atteints de deux des trois sous-types de SCI ont une BAD et la prévalence de la BAD dans la population générale est donc d'environ 1 %.

DIAGNOSTIC de la diarrhée acide biliaire Le test de diagnostic actuel de la BAD est le test de rétention scintigraphique SeHCAT utilisant de l'acide homo-tauro-cholique marqué au 75 sélénium. L'émission γ est mesurée le jour 1 et à nouveau le jour 8. Taux de rétention SeHCAT sur sept jours de

BIOMARQUEURS de la diarrhée acide biliaire Les connaissances accrues récentes sur l'homéostasie et la régulation des acides biliaires ont identifié deux biomarqueurs de la BAD qui pourraient remplacer le SeHCAT. La 7α-hydroxy-4-cholestène-3-one (C4) est un précurseur des acides biliaires qui est en corrélation avec le taux de synthèse des acides biliaires. C4 est augmenté dans la BAD et a une sensibilité de 87 % et une spécificité de 86 % pour diagnostiquer la BAD définie par SeHCAT

Un autre biomarqueur, le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), est libéré dans la circulation porte à partir de l'iléon terminal en réponse à l'absorption des acides biliaires. Dans le foie, le FGF19 inhibe la synthèse des acides biliaires, provoquant une boucle de rétroaction négative. Les valeurs à jeun du FGF19 sont inversement corrélées au C4 et au SeHCAT, mais la sensibilité de 67 % et la spécificité de 77 % pour détecter la BAD même sévère sont cliniquement insuffisantes.

Performance des biomarqueurs dans une population danoise moderne Les chercheurs ont étudié C4 et FGF19 dans deux études pilotes dans des populations sélectionnées et ont ensuite établi une collaboration nationale danoise avec quatre hôpitaux universitaires et recruté prospectivement 71 sujets. Le seuil de test positif C4 ≥ 46 ng/mL avait une sensibilité de 52 % et une spécificité de 91 % pour la détection de la BAD définie par SeHCAT ≤ 10 %.

L'analyse de ces résultats et de la littérature suggèrent que la prise en compte de la cirrhose du foie, de l'hyperbilirubinémie, de la consommation d'alcool et de statines peut augmenter le rendement diagnostique du C4.

TRAITEMENT DE LA DIARRHÉE DES ACIDES BILIAIRES Les séquestrants fixent les acides biliaires dans la lumière intestinale et atténuent ainsi les symptômes de la diarrhée. Le traitement de première intention est la cholestyramine, mais cette formulation en poudre est de mauvais goût et peu acceptée par les patients. Les comprimés de colesevelam sont bien mieux tolérés et, par conséquent, des études contrôlées par placebo sur le colesevelam pour la BAD sont justifiées.

Une revue systématique a révélé que la cholestyramine était efficace chez 70 % des patients atteints de BAD. Un essai contrôlé par placebo sur le colesevelam chez des patients suspects de BAD de type 1. Les taux de rémission de la diarrhée en intention de traiter étaient de 67 % pour le colesevelam et de 27 % pour le placebo (p = 0,057), mais des critères de sélection extrêmes ont ralenti le recrutement et l'étude s'est terminée prématurément. Il convient de noter qu'un seul sur 19 a abandonné en raison d'effets secondaires du colesevelam. En résumé, le colesevelam et la cholestyramine ont des taux de réponse similaires de 70 %. Pour un essai clinique, le colesevelam est supérieur en raison d'une mise en aveugle efficace et d'un taux d'abandon beaucoup plus faible.

MÉTHODES Paramètres d'effet dans la diarrhée chronique Symptômes rapportés par le journal L'échelle de forme des selles de Bristol (BSFS) classe les selles de 1 (morceaux durs) à 7 (complètement liquides). Les essais cliniques utilisent souvent un journal de sept jours. Les patients ayant une cause organique de diarrhée ont plus souvent ≥3 selles par jour ou une consistance des selles constamment aqueuse (BSF≥6) que ceux qui ont une cause fonctionnelle de la diarrhée.

Critères d'activité et de rémission de la diarrhée (critères de Hjortswang) Hjortswang a corrélé les symptômes de diarrhée chronique avec un impact sur la qualité de vie des patients atteints de colite microscopique et a validé la définition de l'activité clinique comme ≥ 3 selles par jour ou ≥ 1 selle liquide (BSF 6- 7) et rémission comme

MEDICAMENT Colesevelam La pharmacie hospitalière de la Région Capitale surencapsule les comprimés de colesevelam avec Capsugel® DBcaps®

Comprimés placebo Placebo Matrix, sur-encapsulés comme les comprimés de colesevelam. Aucun effet secondaire n'est attendu.

Dose : Une, deux ou trois gélules de 625 mg deux fois par jour. La dose est titrée par une infirmière centrale de l'étude en aveugle sans contact avec les investigateurs.

CALCUL DE PUISSANCE Assumé

• taux de rémission de 67 % pour le colesevelam et de 27 % pour le placebo.
• α bilatéral = 0,05 et β = 0,20 (c'est-à-dire 80% de puissance).
• Répartition 1:1. Cela donne 23 sujets avec BAD dans chaque bras (G.Power 3.1 : test z de deux proportions indépendantes). 27 % des sujets de notre étude pilote prospective qui seraient éligibles à l'étude SINBAD avaient le SeHCAT

BIOCHIMIE Les espèces C4 et acides biliaires sont analysées par chromatographie liquide - spectrométrie de masse en tandem. Le FGF19 est analysé par ELISA (R&D Systems, MN, USA).

Les laboratoires hospitaliers des centres participants effectuent les analyses biochimiques de routine.

PRÉSÉLECTION DU PLAN D'ÉTUDE

1. Nous envoyons une invitation écrite aux patients éligibles qui sont déjà référés pour SeHCAT
2. Lors de la première visite SeHCAT, des informations supplémentaires sont fournies et un consentement éclairé volontaire est obtenu.

Visite d'étude 1 - Jour 1 : début de l'enregistrement de base L'investigateur crée un formulaire électronique de dossier de cas (EasyTrial) comprenant les antécédents médicaux et chirurgicaux, les médicaments et l'état physique. Les analyses sanguines de base comprennent ALT, ALP, bilirubine, amylase ; et sur indication HCG.

L'investigateur prévient le médecin référent.

Les participants commencent le journal d'étude 1 (dépistage + ligne de base).

Visite d'étude 2 - Jour 8 : Résultats du dépistage - randomisation C'est en même temps que la deuxième visite SeHCAT. Tous les sujets se réunissent à jeun pour les prélèvements sanguins. Tous les sujets répondent aux questionnaires de base (SHS, GSRS, SF36v2).

Le journal de dépistage est évalué :

Sujets sans diarrhée : ne peuvent pas poursuivre la randomisation.

1. Les résultats SeHCAT sont enregistrés une fois disponibles
2. Le résultat du bilan diagnostique est enregistré lors d'un suivi téléphonique semestriel.

Sujets souffrant de diarrhée : poursuivre la randomisation. L'objet

• reçoit un forfait de traitement numéroté unique
• commence le journal d'étude 2
• est téléphoné par l'infirmière centrale de l'étude pour la planification de la titration de la dose

Consultation téléphonique - Jour 9 (traitement jour 2) :

L'infirmière de l'étude prend un historique des événements indésirables et titre la dose

Consultation téléphonique - jour 13 (± 1 jour) : Fin de période de rodage Comme au jour 9.

Consultations téléphoniques ponctuelles Tout changement de dose impose une consultation téléphonique de suivi après 2-3 jours.

Visite d'étude 3 - Jour 21 (+ 1-3 jours) Intervention-Fin L'intervention s'est terminée le jour 20.

L'enquêteur :

• Recueille le journal d'étude 2
• Prend un historique des EI
• Collecte les surplus de médicaments pour évaluer la conformité
• Distribue des questionnaires
• Commandes de suivi d'analyses sanguines
• Horaires des consultations téléphoniques de fin d'études

Consultation téléphonique - Jour d'étude 26 (± 2 jours) : L'enregistrement des EI de fin d'étude clinique se poursuit trois jours après la fin du traitement.

L'enquêteur :

• Évaluer les EI biochimiques

  o Informe des résultats

• Prend un historique des EI
• Prend des mesures si nécessaire

Suivi à six mois Les questionnaires sont redistribués. Le dossier médical du patient est vérifié et un entretien téléphonique est effectué pour noter tout diagnostic concluant sur la diarrhée du patient et (le cas échéant) les médicaments anti-diarrhéiques