Účinek sekvestrantu Colesevelam při průjmu žlučových kyselin (SINBAD)

PROBLÉM Průjem žlučových kyselin (BAD) postihuje 1 % běžné populace a mnoho lidí žije s touto nemocí a zhoršenou kvalitou života, kterou způsobuje, aniž by o tom věděli. Současný scintigrafický test retence kyseliny seleno-homo-taurocholové (SeHCAT) je časově náročný, drahý a způsobuje diagnostické překážky. test SeHCAT není dostupný v mnoha zemích včetně USA. Biomarker 7α-hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) by mohl poskytnout levnou a dostupnou diagnostickou možnost, jak překonat problém mnoha nediagnostikovaných pacientů. Stěžejním krokem je validace C4 testu s placebem kontrolovaným léčebným účinkem.

ÚČEL

1. Stanovit účinnost a bezpečnost kolesevelamu pro léčbu průjmu žlučových kyselin

   a

2. 2. Korelovat jak současný scintigrafický 75-Selen konjugovaný test retence kyseliny tauro-homocholové (SeHCAT) tak biochemický marker BAD 7alfa-hydroxy-4-cholesten-3-onu (C4) s odpovědí na léčbu kolesevelamem a ověřit hraniční hodnoty stanovené ve studii „VABAD“.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Chronický průjem postihuje 4-5 % západní dospělé populace a často vede k doporučení specialistům a endoskopii. Dostupnost diagnostického testu SeHCAT pro BAD je omezená a BAD je často mylně považován za syndrom dráždivého tračníku (IBS). 32 % pacientů se dvěma ze tří podtypů IBS má BAD a prevalence BAD v obecné populaci je tedy přibližně 1 %.

DIAGNOSTIKA průjmu žlučových kyselin Současným diagnostickým testem pro BAD je scintigrafický retenční test SeHCAT s použitím kyseliny homo-tauro-cholové značené 75Selenem. γ-emise se měří v den 1 a znovu v den 8. Sedmidenní míra retence SeHCAT

BIOMARKERY průjmu žlučových kyselin Nedávný zvýšený přehled o homeostáze a regulaci žlučových kyselin identifikoval dva biomarkery BAD, které mohou nahradit SeHCAT. 7a-hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) je prekurzor žlučových kyselin, který koreluje s rychlostí syntézy žlučových kyselin. C4 je zvýšen u BAD a má senzitivitu 87 % a specificitu 86 % pro diagnostiku BAD definovanou SeHCAT

Další biomarker Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) je uvolňován do portálního oběhu z terminálního ilea v reakci na absorpci žlučových kyselin. V játrech FGF19 inhibuje syntézu žlučových kyselin, čímž vyvolává negativní zpětnovazební smyčku. Hodnoty FGF19 nalačno nepřímo korelují s C4 a SeHCAT, ale senzitivita 67 % a specificita 77 % pro detekci i těžké BAD je klinicky nedostatečná.

Výkon biomarkerů v moderní dánské populaci Výzkumníci studovali C4 a FGF19 ve dvou pilotních studiích na vybraných populacích a dále navázali dánskou národní spolupráci se čtyřmi univerzitními nemocnicemi a prospektivně přijali 71 subjektů. Pozitivní test cut-off C4 ≥ 46 ng/ml měl 52% senzitivitu a 91% specificitu pro detekci BAD definovanou pomocí SeHCAT ≤ 10 %.

Analýza těchto výsledků a literatura naznačují, že zohlednění jaterní cirhózy, hyperbilirubinemie a užívání alkoholu a statinů může zvýšit diagnostickou výtěžnost C4.

LÉČBA PRŮJMU ŽLUČOVÝCH KYSELIN Sekvestranty vážou žlučové kyseliny ve střevním lumen a tím zmírňují příznaky průjmu. Terapií první linie je cholestyramin, ale tato prášková formulace je nechutná s nízkou přijatelností pro pacienty. Tablety Colesevelamu jsou mnohem lépe tolerovány, a proto jsou opodstatněné placebem kontrolované studie kolesevelamu pro BAD.

Systematický přehled zjistil, že cholestyramin je účinný u 70 % pacientů s BAD. Placebem kontrolovaná studie kolesevelamu u pacientů s podezřením na BAD 1. typu. Míra remise záměrné léčby průjmu byla 67 % u kolesevelamu a 27 % u placeba (p=0,057), ale extrémní výběrová kritéria zpomalila nábor a studie skončila předčasně. Je třeba poznamenat, že pouze jeden z 19 vypadl kvůli vedlejším účinkům colesevelamu. Stručně řečeno, kolesevelam a cholestyramin mají podobnou míru odezvy 70 %. Pro klinickou studii je colesevelam lepší díky účinnému zaslepení a mnohem nižší míře vynechání.

METODY Parametry účinku u chronického průjmu Symptomy hlášené v deníku Bristolská škála formy stolice (BSFS) klasifikuje stolici od 1 (tvrdé hrudky) do 7 (zcela vodnatá). Klinické studie často používají sedmidenní deník. Pacienti s organickou příčinou průjmu mají častěji ≥3 stolice denně nebo trvale vodnatou konzistenci stolice (BSF≥6) než ti, kteří mají funkční příčinu průjmu.

Kritéria pro aktivitu a remisi průjmu (Hjortswangova kritéria) Hjortswang koreloval symptomy chronického průjmu s dopadem na kvalitu života u pacientů s mikroskopickou kolitidou a potvrdil definici klinické aktivity jako ≥ 3 stolice denně nebo ≥ 1 vodnatá stolice (BSF 6- 7) a remise jako

MEDICÍNA Colesevelam Nemocniční lékárna v regionu hlavního města nadměrně zapouzdřuje tablety colesevelamu přípravkem Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix placebové tablety, zapouzdřené jako tablety colesevelamu. Neočekávají se žádné vedlejší účinky.

Dávka: Jedna, dvě nebo tři tobolky po 625 mg dvakrát denně. Dávku titruje centrálně zaslepená studijní sestra bez kontaktu s vyšetřovateli.

VÝPOČET VÝKONU Předpokládá se

• míra remise 67 % u kolesevelamu a 27 % u placeba.
• oboustranné α = 0,05 a β = 0,20 (tj. 80 % výkonu).
• Alokace 1:1. To dává 23 subjektů s BAD v každé paži (G.Power 3.1: z-test dvou nezávislých poměrů). 27 % subjektů v naší prospektivní pilotní studii, které by byly způsobilé pro studii SINBAD, mělo SeHCAT

BIOCHEMIE Druhy C4 a žlučových kyselin jsou analyzovány kapalinovou chromatografií - tandemovou hmotnostní spektrometrií. FGF19 se analyzuje pomocí ELISA (R&D Systems, MN, USA).

Nemocniční laboratoře zúčastněných center provádějí rutinní biochemické analýzy.

STUDIJNÍ PLÁN Pre-screening

1. Zasíláme písemnou pozvánku způsobilým pacientům, kteří jsou již doporučeni pro SeHCAT
2. Při první návštěvě SeHCAT jsou poskytnuty další informace a je získán dobrovolný informovaný souhlas.

Studijní návštěva 1 - Den 1: Zahájení základní registrace Zkoušející vytvoří elektronický formulář pro záznam případu (EasyTrial) včetně lékařské a chirurgické anamnézy, léků a fyzického stavu. Základní krevní analýzy zahrnují ALT, ALP, bilirubin, amylázu; a na indikaci HCG.

Vyšetřovatel informuje odesílajícího lékaře.

Účastníci zahájí studijní deník 1 (screening + základní linie).

Studijní návštěva 2 - Den 8: Výsledky screeningu - randomizace Toto je souběžné s druhou návštěvou SeHCAT. Všechny subjekty se sejdou na půstu k odběru krve. Všechny subjekty odpovídají na základní dotazníky (SHS, GSRS, SF36v2).

Screeningový deník se hodnotí:

Subjekty bez průjmu: nemohou pokračovat v randomizaci.

1. Výsledky SeHCAT jsou registrovány, jakmile jsou k dispozici
2. Výsledek diagnostického zpracování je registrován při půlroční telefonické kontrole.

Subjekty s průjmem: pokračujte k randomizaci. Předmět

• dostává jedinečný očíslovaný balíček ošetření
• začíná Studijní deník 2
• je telefonován centrální studijní sestrou pro plánování titrace dávky

Telefonická konzultace - 9. den (2. den ošetření):

Studijní sestra odebere anamnézu nežádoucích příhod a titruje dávku

Telefonická konzultace - 13. den (± 1 den): Konec záběhu Jako 9. den.

Ad hoc telefonické konzultace Jakákoli změna dávky vyžaduje následnou telefonickou konzultaci po 2-3 dnech.

Studijní návštěva 3 - Den 21 (+ 1-3 dny) Konec intervence Intervence skončila 20. den.

vyšetřovatel:

• Sbírá studijní deník 2
• Bere historii AE
• Shromažďuje přebytečné léky k posouzení souladu
• Rozdává dotazníky
• Objednává následnou analýzu krve
• Naplánuje telefonickou konzultaci na konci studia

Telefonická konzultace - den studie 26 (± 2 dny): Registrace AE na konci klinické studie pokračuje tři dny po ukončení léčby.

vyšetřovatel:

• Posuďte biochemické AE

  o Informuje o výsledcích

• Bere historii AE
• V případě potřeby podnikne kroky

Šestiměsíční sledování Dotazníky jsou přerozděleny. Je zkontrolována zdravotní dokumentace pacienta a provede se telefonický rozhovor, aby se zaznamenala jakákoli přesvědčivá diagnóza týkající se průjmu a (pokud existují) léků proti průjmu.