Wpływ sekwestranta kolesewelamu na biegunkę kwasów żółciowych (SINBAD)

PROBLEM Biegunka kwasu żółciowego (BILE Acid Diarrhea, ZŁA) dotyka 1% ogólnej populacji, a wiele osób żyje z tą chorobą i spowodowaną przez nią obniżoną jakością życia, nie wiedząc o tym. Obecny scyntygraficzny test retencji kwasu seleno-homo-taurocholowego (SeHCAT) jest czasochłonny, kosztowny i powoduje wąskie gardło diagnostyczne. test SeHCAT jest niedostępny w wielu krajach, w tym w USA. Biomarker 7α-hydroksy-4-cholesten-3-on (C4) może stanowić tanią i dostępną opcję diagnostyczną pozwalającą przezwyciężyć problem wielu niezdiagnozowanych pacjentów. Kluczowym krokiem w tym zakresie jest walidacja testu C4 z efektem leczenia kontrolowanym placebo.

ZAMIAR

1. Określenie skuteczności i bezpieczeństwa kolesewelamu w leczeniu biegunki kwasu żółciowego

   oraz

2. 2. Aby skorelować zarówno obecny scyntygraficzny test retencji kwasu tauro-homocholowego sprzężonego z 75-selenem (SeHCAT), jak i biochemiczny marker BAD 7alfa-hydroksy-4-cholesten-3-onu (C4) z odpowiedzią na leczenie kolesewelamem, oraz zweryfikować wartości odcięcia określone w badaniu „VABAD”.

WPROWADZENIE Przewlekła biegunka dotyka 4-5% dorosłej populacji Zachodu i często wymaga skierowania do specjalisty oraz wykonania endoskopii. Dostępność diagnostycznego testu SeHCAT dla BAD jest ograniczona, a BAD jest często mylony z zespołem jelita drażliwego (IBS). 32% pacjentów z dwoma z trzech podtypów IBS ma ZŁĄ, a częstość występowania ZŁEGO w populacji ogólnej wynosi około 1%.

DIAGNOSTYKA biegunki żółciowej Aktualnym testem diagnostycznym BAD jest scyntygraficzny test retencji SeHCAT z użyciem kwasu homo-taurocholowego znakowanego selenem 75. Emisja γ jest mierzona w dniu 1 i ponownie w dniu 8. Siedmiodniowe wskaźniki retencji SeHCAT wynoszące

BIOMARKERY biegunki kwasów żółciowych Niedawny pogłębiony wgląd w homeostazę i regulację kwasów żółciowych pozwolił zidentyfikować dwa biomarkery BAD, które mogą zastąpić SeHCAT. 7α-hydroksy-4-cholestene-3-on (C4) jest prekursorem kwasów żółciowych, który koreluje z szybkością syntezy kwasów żółciowych. C4 wzrasta w BAD i ma czułość 87% i swoistość 86% w diagnozowaniu BAD zdefiniowanej przez SeHCAT

Inny biomarker Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) jest uwalniany do krążenia wrotnego z końcowego odcinka jelita krętego w odpowiedzi na wchłanianie kwasów żółciowych. W wątrobie FGF19 hamuje syntezę kwasów żółciowych, wywołując pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego. Wartości FGF19 na czczo korelują odwrotnie z C4 i SeHCAT, ale czułość 67% i swoistość 77% w wykrywaniu nawet ciężkich BAD jest klinicznie niewystarczająca.

Wydajność biomarkerów we współczesnej duńskiej populacji Badacze zbadali C4 i FGF19 w dwóch badaniach pilotażowych w wybranych populacjach, a następnie nawiązali krajową współpracę duńską z czterema szpitalami uniwersyteckimi i prospektywnie zrekrutowali 71 pacjentów. Dodatni punkt odcięcia testu C4 ≥ 46 ng/mL miał 52% czułość i 91% specyficzność w wykrywaniu BAD zdefiniowanego przez SeHCAT ≤ 10%.

Analiza tych wyników oraz piśmiennictwo sugerują, że uwzględnienie marskości wątroby, hiperbilirubinemii oraz spożywania alkoholu i statyn może zwiększyć wydajność diagnostyczną C4.

LECZENIE BIEGUNKI Z KWASAMI ŻÓŁCIOWYMI Sekwestranty wiążą kwasy żółciowe w świetle jelita i tym samym łagodzą objawy biegunki. Terapia pierwszego rzutu to cholestyramina, ale ta postać proszku jest niesmaczna i mało akceptowalna przez pacjentów. Tabletki z kolesewelamem są znacznie lepiej tolerowane, dlatego uzasadnione są kontrolowane placebo badania kolesewelamu na BAD.

Przegląd systematyczny wykazał, że cholestyramina jest skuteczna u 70% pacjentów z BAD. Kontrolowana placebo próba kolesewelamu u pacjentów z podejrzeniem ZŁEGO typu 1. Odsetek remisji biegunki zgodnie z zamiarem leczenia wynosił 67% dla kolesewelamu i 27% dla placebo (p=0,057), ale ekstremalne kryteria selekcji spowolniły rekrutację i badanie zakończyło się przedwcześnie. Warto zauważyć, że tylko jeden z 19 odpadł z powodu skutków ubocznych kolesewelamu. Podsumowując, kolesewelam i cholestyramina mają podobne wskaźniki odpowiedzi wynoszące 70%. W badaniu klinicznym kolesewelam jest lepszy ze względu na skuteczne zaślepienie i znacznie niższy wskaźnik rezygnacji.

METODY Parametry działania w biegunce przewlekłej Objawy zgłaszane w dzienniczku Skala postaci stolca Bristol (BSFS) klasyfikuje stolec od 1 (twarde grudki) do 7 (całkowicie wodnisty). W badaniach klinicznych często wykorzystuje się dzienniczek siedmiodniowy. Pacjenci z organiczną przyczyną biegunki częściej mają ≥3 stolce na dobę lub stale wodnistą konsystencję stolca (BSF≥6) niż osoby z czynnościową przyczyną biegunki.

Kryteria aktywności i remisji biegunki (kryteria Hjortswanga) Hjortswang skorelował objawy przewlekłej biegunki z wpływem na jakość życia pacjentów z mikroskopowym zapaleniem jelita grubego i potwierdził definicję aktywności klinicznej jako ≥ 3 stolce dziennie lub ≥ 1 wodnisty stolec (BSF 6- 7) i umorzenie jako

MEDYCYNA Kolesewelam Apteka szpitalna Regionu Stołecznego nadkapsułkuje kolesewelam w tabletkach z Capsugel® DBcaps®

Tabletki placebo Matrix, nadmiernie kapsułkowane jak tabletki z kolesewelamem. Nie oczekuje się żadnych skutków ubocznych.

Dawkowanie: Jedna, dwie lub trzy kapsułki po 625 mg dwa razy dziennie. Dawka jest miareczkowana przez centralnie zaślepioną pielęgniarkę badawczą bez kontaktu z badaczami.

OBLICZANIE MOCY Założono

• wskaźnik remisji wynoszący 67% dla kolesewelamu i 27% dla placebo.
• dwustronny α = 0,05 i β = 0,20 (tj. 80% mocy).
• alokacja 1:1. Daje to 23 badanych z BAD w każdym ramieniu (G.Power 3.1: test z dwóch niezależnych proporcji). 27% osób w naszym prospektywnym badaniu pilotażowym, które kwalifikowałyby się do badania SINBAD, miało SeHCAT

BIOCHEMIA C4 i formy kwasów żółciowych są analizowane za pomocą chromatografii cieczowej - tandemowej spektrometrii mas. FGF19 analizuje się za pomocą testu ELISA (R&D Systems, MN, USA).

Laboratoria szpitalne uczestniczących ośrodków wykonują rutynowe analizy biochemiczne.

PLAN STUDIÓW Pre-screening

1. Wysyłamy pisemne zaproszenie do kwalifikujących się pacjentów, którzy zostali już skierowani na SeHCAT
2. Podczas pierwszej wizyty w SeHCAT przekazywane są dalsze informacje i uzyskiwana jest dobrowolna, świadoma zgoda.

Wizyta studyjna 1 – Dzień 1: rozpoczęcie rejestracji początkowej Badacz tworzy elektroniczny formularz zapisu przypadku (EasyTrial) zawierający historię medyczną i chirurgiczną, przyjmowane leki i stan fizyczny. Wyjściowe analizy krwi obejmują ALT, ALP, bilirubinę, amylazę; i na wskazanie HCG.

Badacz powiadamia lekarza kierującego.

Uczestnicy rozpoczynają Dziennik badania 1 (badanie przesiewowe + linia podstawowa).

Wizyta studyjna 2 - Dzień 8: Wyniki skriningu - randomizacja Odbywa się to równocześnie z drugą wizytą SeHCAT. Wszyscy badani spotykają się na czczo w celu pobrania krwi. Wszyscy badani odpowiadają na podstawowe kwestionariusze (SHS, GSRS, SF36v2).

Dziennik badań przesiewowych ocenia się:

Pacjenci bez biegunki: nie mogą kontynuować randomizacji.

1. Wyniki SeHCAT są rejestrowane, gdy tylko będą dostępne
2. Wynik badania diagnostycznego rejestrowany jest podczas sześciomiesięcznej kontroli telefonicznej.

Osoby z biegunką: kontynuować randomizację. Temat

• otrzymuje unikatowo numerowany pakiet zabiegowy
• rozpoczyna Dziennik Studiów 2
• jest telefonowana przez pielęgniarkę centralną w celu zaplanowania miareczkowania dawki

Konsultacja telefoniczna - Dzień 9 (dzień zabiegu 2):

Pielęgniarka prowadząca badanie zbiera historię zdarzeń niepożądanych i ustala dawkę

Konsultacja telefoniczna - dzień 13 (± 1 dzień): Koniec okresu docierania Jak w dniu 9.

Doraźne konsultacje telefoniczne Każda zmiana dawki wymaga kolejnej konsultacji telefonicznej po 2-3 dniach.

Wizyta studyjna 3 - Dzień 21 (+ 1-3 dni) Interwencja-Zakończenie Interwencja zakończyła się w dniu 20.

Badacz:

• Zbiera Dziennik Studiów 2
• Zajmuje się historią zdarzeń niepożądanych
• Zbiera nadwyżki leków w celu oceny zgodności
• Rozprowadza ankiety
• Zleca dalsze badanie krwi
• Planuje konsultację telefoniczną na koniec studiów

Konsultacja telefoniczna - Dzień badania 26 (± 2 dni): Koniec badania klinicznego Rejestracja AE jest kontynuowana przez trzy dni po zakończeniu leczenia.

Badacz:

• Oceń biochemiczne AE

  o Informuje o wynikach

• Zajmuje się historią zdarzeń niepożądanych
• W razie potrzeby podejmuje działania

Sześciomiesięczna obserwacja Kwestionariusze są redystrybuowane. Sprawdzana jest dokumentacja medyczna pacjenta i przeprowadzany jest wywiad telefoniczny w celu odnotowania ostatecznej diagnozy dotyczącej biegunki pacjenta i (jeśli występują) leków przeciwbiegunkowych