Effekt av sekvestranten Colesevelam i gallesyrediaré (SINBAD)

PROBLEM Gallesyrediaré (BAD) rammer 1 % av befolkningen generelt og mange mennesker lever med sykdommen og den svekkede livskvaliteten den forårsaker uten å vite om det. Den nåværende scintigrafiske seleno-homo-taurocholsyreretensjonstesten (SeHCAT) er tidkrevende, kostbar og forårsaker en diagnostisk flaskehals. SeHCAT-testen er utilgjengelig i mange land, inkludert USA. Biomarkøren 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) kan gi et billig og tilgjengelig diagnostisk alternativ for å overvinne problemet med de mange udiagnostiserte pasientene. Det sentrale trinnet for dette er validering av C4-testen med placebokontrollert behandlingseffekt.

HENSIKT

1. For å bestemme effektiviteten og sikkerheten til colesevelam for behandling av gallesyrediaré

   og

2. 2. For å korrelere både den nåværende scintigrafiske 75-Selenium konjugerte Tauro-homocholsyreretensjonstesten (SeHCAT) og den biokjemiske markøren for BAD 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) med colesevelam behandlingsrespons, og for å validere grenseverdier bestemt i 'VABAD'-prøven

BAKGRUNN Kronisk diaré rammer 4-5 % av den vestlige voksne befolkningen og resulterer ofte i henvisning fra spesialist og endoskopier. Tilgjengeligheten av den diagnostiske SeHCAT-testen for BAD er begrenset, og BAD blir ofte forvekslet med Irritable Bowel Syndrome (IBS). 32 % av pasientene med to av de tre IBS-subtypene har BAD og prevalensen av BAD i den generelle befolkningen er dermed ca. 1 %.

DIAGNOSE av gallesyrediaré Den nåværende diagnostiske testen for BAD er SeHCAT scintigrafisk retensjonstest ved bruk av 75Selenium merket Homo-tauro-cholsyre. γ-utslippet måles på dag 1 og igjen på dag 8. Syv-dagers SeHCAT-retensjonsrater på

BIOMARKØRER for gallesyrediaré Den nylige økte innsikten i gallesyrehomeostase og regulering har identifisert to biomarkører for BAD som kan erstatte SeHCAT. 7α-hydroksy-4-kolesten-3-on (C4) er en gallesyreforløper som korrelerer med gallesyresyntesehastigheten. C4 er økt i BAD og har en sensitivitet på 87 % og spesifisitet på 86 % for diagnostisering av BAD definert av SeHCAT

En annen biomarkør Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) frigjøres til portalsirkulasjonen fra terminal ileum som respons på gallesyreabsorpsjon. I leveren hemmer FGF19 gallesyresyntesen som lokker til en negativ tilbakemeldingssløyfe. Fasteverdier av FGF19 korrelerer omvendt med C4 og med SeHCAT, men sensitiviteten på 67 % og spesifisiteten på 77 % for å oppdage selv alvorlig BAD er klinisk utilstrekkelig.

Ytelse av biomarkørene i en moderne dansk populasjon Etterforskerne studerte C4 og FGF19 i to pilotstudier i utvalgte populasjoner og etablerte videre et dansk nasjonalt samarbeid med fire universitetssykehus og rekrutterte prospektivt 71 forsøkspersoner. Den positive testgrensen C4 ≥ 46 ng/ml hadde 52 % sensitivitet og 91 % spesifisitet for å detektere BAD definert av SeHCAT ≤ 10 %.

Analysen av disse resultatene og litteraturen tyder på at å ta hensyn til levercirrhose, hyperbilirubinemi og bruk av alkohol og statiner kan øke det diagnostiske utbyttet av C4.

BEHANDLING AV GALLESYRE DIARÉ Sequestranter binder gallesyrer i tarmens lumen og lindrer dermed diarésymptomene. Førstelinjebehandlingen er kolestyramin, men denne pulverformuleringen er usmakelig med lav pasientakseptabilitet. Colesevelam-tabletter tolereres mye bedre, og derfor er placebokontrollerte studier av colesevelam for BAD berettiget.

En systematisk gjennomgang fant at kolestyramin var effektivt hos 70 % av BAD-pasientene. En placebokontrollert studie av colesevelam hos pasienter med mistanke om type 1 BAD. Diaré-intensjon-å-behandle remisjonsrater var 67 % for colesevelam og 27 % for placebo (p=0,057), men ekstreme utvelgelseskriterier bremset rekrutteringen og studien ble avsluttet for tidlig. Merk at bare én av 19 falt ut på grunn av bivirkninger av colesevelam. Oppsummert har colesevelam og kolestyramin lignende responsrater på 70 %. For en klinisk studie er colesevelam overlegen på grunn av effektiv blinding og en mye lavere frafallsrate.

METODER Effektparametere ved kronisk diaré Symptomer rapportert i dagbok. Bristols avføringsskala (BSFS) klassifiserer avføring fra 1 (harde klumper) til 7 (helt vannaktig). Kliniske studier bruker ofte en syv-dagers dagbok. Pasienter med organisk årsak til diaré har oftere ≥3 avføring per dag eller konsistent vannaktig avføringskonsistens (BSF≥6) enn de som har en funksjonell årsak til diaréen.

Kriterier for aktivitet og remisjon av diaré (Hjortswangs kriterier) Hjortswang korrelerte kroniske diarésymptomer med innvirkning på livskvalitet for pasienter med mikroskopisk kolitt, og validerte definisjonen av klinisk aktivitet som ≥ 3 avføring per dag eller ≥ 1 vannholdig avføring (BSF 6- 7) og remisjon som

MEDISIN Colesevelam Sykehusapoteket i hovedstadsregionen overkapsler colesevelam-tabletter med Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix placebo tabletter, overinnkapslet som colesevelam tabletter. Ingen bivirkninger forventes.

Dose: En, to eller tre kapsler à 625 mg to ganger daglig. Dosen titreres av en sentral blindet studiesykepleier uten kontakt med etterforskerne.

EFFEKTBEREGNING Forutsatt

• remisjonsrate på 67 % for colesevelam og 27 % for placebo.
• tosidig α = 0,05 og β = 0,20 (dvs. 80 % effekt).
• 1:1 tildeling. Dette gir 23 forsøkspersoner med BAD i hver arm (G.Power 3.1: z-test av to uavhengige proporsjoner). 27 % av forsøkspersonene i vår prospektive pilotstudie som ville være kvalifisert for SINBAD-studien hadde SeHCAT

BIOKJEMI C4 og gallesyrearter analyseres med væskekromatografi - tandem massespektrometri. FGF19 er analysert med ELISA (R&D Systems, MN, USA).

Sykehuslaboratoriene til de deltakende sentrene utfører rutinemessige biokjemiske analyser.

STUDIEPLAN Forhåndsscreening

1. Vi sender en skriftlig invitasjon til kvalifiserte pasienter som allerede er henvist til SeHCAT
2. Ved det første SeHCAT-besøket gis ytterligere informasjon og frivillig informert samtykke innhentes.

Studiebesøk 1 - Dag 1: start av baseline-registrering Utforskeren oppretter et elektronisk saksjournalskjema (EasyTrial) som inkluderer medisinsk og kirurgisk historie, medisinering og fysisk status. Baseline blodanalyser inkluderer ALT, ALP, bilirubin, amylase; og på indikasjon HCG.

Utforsker varsler henvisende lege.

Deltakerne starter Studiedagbok 1 (screening+baseline).

Studiebesøk 2 - Dag 8: Screeningsresultater - randomisering Dette er samtidig med det andre SeHCAT-besøket. Alle forsøkspersoner møtes i fasten for blodprøvetaking. Alle forsøkspersoner svarer på baseline-spørreskjemaene (SHS, GSRS, SF36v2).

Screeningdagboken vurderes:

Personer uten diaré: kan ikke fortsette til randomisering.

1. SeHCAT-resultater registreres når de er tilgjengelige
2. Resultat av diagnosearbeidet registreres ved seks måneders telefonoppfølging.

Personer med diaré: fortsett til randomisering. Emnet

• gis en unikt nummerert behandlingspakke
• starter Studiedagbok 2
• blir oppringt av sentral studiesykepleier for planlegging av dosetitrering

Telefonkonsultasjon - Dag 9 (behandlingsdag 2):

Studiesykepleieren tar en historie med bivirkninger og titrerer dosen

Telefonkonsultasjon - dag 13 (± 1 dag): Slutt på innkjøringsperiode Som dag 9.

Ad hoc telefonkonsultasjoner Enhver doseendring krever en oppfølgende telefonkonsultasjon etter 2-3 dager.

Studiebesøk 3 - Dag 21 (+ 1-3 dager) Intervensjon-Slutt Intervensjonen er avsluttet på dag 20.

Etterforskeren:

• Samler studiedagbok 2
• Tar en historie med AEer
• Samler inn overskuddsmedisin for å vurdere etterlevelse
• Deler ut spørreskjemaer
• Bestiller oppfølging av blodanalyse
• Planlegger telefonkonsultasjon ved studieslutt

Telefonkonsultasjon - Studiedag 26 (± 2 dager): Slutt på klinisk studie AE-registrering fortsetter tre dager etter avsluttet behandling.

Etterforskeren:

• Vurder biokjemiske bivirkninger

  o Informerer om resultater

• Tar en historie med AEer
• Tar grep om nødvendig

Seks måneders oppfølging Spørreskjemaene omfordeles. Pasientens medisinske fil blir sjekket og et telefonintervju blir gjort for å notere enhver avgjørende diagnose på pasientens diaré og (hvis noen) anti-diaré medisiner