담즙산 설사에 대한 격리제 Colesevelam의 효과 (SINBAD)

ISSUE 담즙산 설사(BAD)는 일반 인구의 1%에 영향을 미치며 많은 사람들이 이 질병을 안고 살아가고 있으며 이로 인해 자신도 모르게 삶의 질이 저하됩니다. 현재의 신티그래픽 셀레노-호모-타우로콜산 보유 검사(SeHCAT)는 시간이 많이 걸리고 비용이 많이 들며 진단 병목 현상을 일으킵니다. SeHCAT 테스트는 미국을 포함한 많은 국가에서 사용할 수 없습니다. 바이오마커 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one(C4)은 많은 진단되지 않은 환자의 문제를 극복하기 위해 저렴하고 사용 가능한 진단 옵션을 제공할 수 있습니다. 이를 위한 핵심 단계는 위약 대조 치료 효과가 있는 C4 테스트의 검증입니다.

목적

1. 담즙산 설사 치료를 위한 콜레세벨람의 효능과 안전성을 확인하기 위해

   그리고

2. 2. 현재의 신티그래픽 75-셀레늄 접합 타우로-호모콜산 보유 검사(SeHCAT)와 BAD 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one(C4)의 생화학적 마커를 콜레세벨람 치료 반응과 연관시키고 'VABAD' 시험에서 결정된 컷오프 값

배경 만성 설사는 서양 성인 인구의 4-5%에 영향을 미치며 종종 전문의 의뢰 및 내시경 검사를 초래합니다. BAD에 대한 진단 SeHCAT 테스트의 가용성은 제한적이며 BAD는 종종 과민성 대장 증후군(IBS)으로 오인됩니다. 3가지 IBS 아형 중 2가지를 가진 환자의 32%가 BAD를 갖고 있으므로 일반 인구에서 BAD의 유병률은 약 1%입니다.

담즙산 설사의 진단 현재 BAD에 대한 진단 테스트는 75셀레늄 표지 호모-타우로-콜산을 사용하는 SeHCAT 신티그래픽 보유 테스트입니다. γ-방출은 1일차와 8일차에 다시 측정됩니다. 7일 SeHCAT 유지율은

담즙산 설사의 바이오마커 담즙산 항상성과 조절에 대한 최근의 증가된 통찰력은 SeHCAT를 대체할 수 있는 BAD의 두 가지 바이오마커를 확인했습니다. 7α-hydroxy-4-cholestene-3-one(C4)은 담즙산 합성 속도와 상관 관계가 있는 담즙산 전구체입니다. C4는 BAD에서 증가하고 SeHCAT에 의해 정의된 BAD 진단에 대해 87%의 민감도 및 86%의 특이도를 가집니다.

또 다른 바이오마커 섬유아세포 성장 인자 19(Fibroblast Growth Factor 19, FGF19)는 담즙산 흡수에 반응하여 말단 회장에서 문맥 순환계로 방출됩니다. 간에서 FGF19는 담즙산 합성을 억제하여 음성 피드백 루프를 유도합니다. FGF19의 공복 값은 C4 및 SeHCAT와 반비례 관계가 있지만 심각한 BAD를 검출하기 위한 67%의 민감도와 77%의 특이도는 임상적으로 불충분합니다.

현대 덴마크 인구에서 바이오마커의 성능 연구자들은 선택된 인구에 대한 2개의 파일럿 연구에서 C4 및 FGF19를 연구하고 4개의 대학 병원과 덴마크 국가 협력을 추가로 수립하고 전향적으로 71명의 피험자를 모집했습니다. 양성 테스트 컷오프 C4 ≥ 46 ng/mL는 SeHCAT ≤ 10%로 정의된 BAD 검출에 대해 52% 민감도와 91% 특이도를 가졌습니다.

이러한 결과와 문헌의 분석은 간경변증, 고빌리루빈혈증, 알코올 및 스타틴의 사용을 고려하면 C4의 진단 수율을 높일 수 있음을 시사합니다.

담즙산 설사의 치료 격리제는 장 내강에서 담즙산에 결합하여 설사 증상을 완화합니다. 1차 요법은 콜레스티라민이지만, 이 분말 제형은 맛이 없고 환자 수용도가 낮습니다. Colesevelam 정제는 내약성이 훨씬 우수하므로 BAD에 대한 colesevelam의 위약 대조 연구가 보증됩니다.

체계적 검토에 따르면 콜레스티라민은 BAD 환자의 70%에서 효과적이었습니다. 1형 BAD가 의심되는 환자를 대상으로 한 콜레세벨람의 위약 대조 시험. 설사 ITT(intention-to-treat) 관해율은 콜레세벨람에서 67%, 위약에서 27%였습니다(p=0.057). 그러나 극단적인 선택 기준으로 인해 모집이 느려지고 연구가 조기에 종료되었습니다. 참고로 콜레세벨람 부작용으로 19명 중 1명만 탈락했다. 요약하면, 콜레세벨람과 콜레스티라민은 반응률이 70%로 비슷합니다. 임상 시험의 경우 colesevelam은 효과적인 눈가림과 훨씬 낮은 탈락률로 인해 우수합니다.

방법 만성 설사의 효과 매개변수 일기로 보고되는 증상 브리스톨 대변 형태 척도(BSFS)는 대변을 1(단단한 덩어리)에서 7(완전히 물기가 많은)으로 분류합니다. 임상 시험은 종종 7일 일기를 사용합니다. 설사의 기질적 원인이 있는 환자는 설사의 기능적 원인이 있는 환자보다 하루에 3회 이상의 배변 또는 지속적으로 묽은 변의 일관성(BSF≥6)을 보이는 경우가 더 많습니다.

활동성 기준 및 설사 완화(Hjortswang 기준) Hjortswang은 현미경적 대장염 환자의 삶의 질에 미치는 영향과 만성 설사 증상의 상관 관계를 확인했으며, 임상 활동의 정의를 하루 3회 이상 또는 1회 이상 묽은 변으로 정의했습니다(BSF 6- 7) 및 관해

MEDICINE Colesevelam Capital Region의 병원 약국은 Capsugel® DBcaps®로 colesevelam 정제를 과잉 캡슐화합니다.

colesevelam 정제로 과캡슐화된 위약 매트릭스 위약 정제. 부작용이 예상되지 않습니다.

복용량: 1일 2회 625mg 캡슐 1개, 2개 또는 3개. 용량은 조사자와의 접촉 없이 중앙 맹검 연구 간호사에 의해 적정됩니다.

가정된 전력 계산

• colesevelam의 관해율은 67%, 위약의 관해율은 27%입니다.
• 양면 α = 0.05 및 β = 0.20(즉, 80% 힘).
• 1:1 할당. 이것은 각 팔에 BAD가 있는 23명의 피험자를 제공합니다(G.Power 3.1: 두 개의 독립적인 비율의 z-테스트). SINBAD 연구 대상이 될 예비 예비 연구 대상자의 27%가 SeHCAT를 가지고 있었습니다.

BIOCHEMISTRY C4 및 담즙산 종은 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량 분석법으로 분석됩니다. FGF19는 ELISA(R&D Systems, MN, USA)로 분석됩니다.

참여 센터의 병원 실험실은 일상적인 생화학 분석을 수행합니다.

STUDY PLAN 사전심사

1. 이미 SeHCAT에 추천된 적격 환자에게 서면 초대장을 보냅니다.
2. 첫 번째 SeHCAT 방문 시 추가 정보가 제공되고 자발적인 정보에 입각한 동의를 얻습니다.

연구 방문 1 - 1일: 기본 등록 시작 조사자는 의료 및 수술 이력, 투약 및 신체 상태를 포함하는 전자 사례 기록 양식(EasyTrial)을 만듭니다. 기본 혈액 분석에는 ALT, ALP, 빌리루빈, 아밀라아제가 포함됩니다. 그리고 표시 HCG에.

수사관은 추천 의사에게 알립니다.

참가자는 학습 일지 1(선별+기준선)을 시작합니다.

연구 방문 2 - 8일: 스크리닝 결과 - 무작위화 이것은 두 번째 SeHCAT 방문과 동시에 이루어집니다. 모든 피험자는 채혈을 위해 단식을 합니다. 모든 피험자는 기본 설문지(SHS, GSRS, SF36v2)에 답합니다.

스크리닝 다이어리는 다음과 같이 평가됩니다.

설사가 없는 피험자: 무작위 배정을 계속할 수 없습니다.

1. 사용 가능한 SeHCAT 결과는 등록됩니다.
2. 진단 작업 결과는 6개월 전화 후속 조치로 등록됩니다.

설사가 있는 피험자: 무작위 배정을 계속합니다. 주제

• 고유 번호가 부여된 치료 패키지가 제공됩니다.
• 스터디 다이어리 2 시작
• 복용량 적정 계획을 위해 중앙 연구 간호사가 전화를 겁니다.

전화 상담 - 9일차(치료 2일차):

연구 간호사는 부작용의 이력을 확인하고 용량을 적정합니다.

전화 상담 - 13일차(±1일): 도입 기간 종료 9일차와 동일.

임시 전화 상담 복용량이 변경되면 2-3일 후에 후속 전화 상담이 필요합니다.

연구 방문 3 - 21일(+ 1-3일) 개입-종료 개입이 20일에 종료되었습니다.

수사관:

• 공부 일지 2 수집
• AE의 역사를 가져옵니다
• 준수 여부를 평가하기 위해 잉여 약물을 수집합니다.
• 설문지 배포
• 후속 혈액 분석 주문
• 연구 종료 전화 상담 일정

전화 상담 - 연구 26일(±2일): 임상 연구 종료 AE 등록은 치료 종료 후 3일 동안 계속됩니다.

수사관:

• 생화학적 AE 평가

  o 결과 통보

• AE의 역사를 가져옵니다
• 필요한 경우 조치를 취함

6개월 추적 설문지가 재분배됩니다. 환자의 의료 파일을 확인하고 전화 인터뷰를 통해 환자의 설사 및 설사약(있는 경우)에 대한 결정적인 진단을 기록합니다.