Effetto del sequestrante Colesevelam nella diarrea da acido biliare (SINBAD)

PROBLEMA La diarrea da acidi biliari (BAD) colpisce l'1% della popolazione generale e molte persone convivono con la malattia e con la compromissione della qualità della vita che provoca senza saperlo. L'attuale test scintigrafico di ritenzione dell'acido seleno-omo-taurocolico (SeHCAT) richiede tempo, è costoso e causa un collo di bottiglia diagnostico. il test SeHCAT non è disponibile in molti paesi, inclusi gli Stati Uniti. Il biomarcatore 7α-idrossi-4-colesten-3-one (C4) potrebbe fornire un'opzione diagnostica economica e disponibile per superare il problema dei molti pazienti non diagnosticati. Il passo fondamentale per questo è la convalida del test C4 con l'effetto del trattamento controllato con placebo.

SCOPO

1. Determinare l'efficacia e la sicurezza del colesevelam per il trattamento della diarrea da acidi biliari

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2. 2. Correlare sia l'attuale test scintigrafico di ritenzione dell'acido tauro-omocolico coniugato con 75-selenio (SeHCAT) sia il marcatore biochimico di BAD 7alfa-idrossi-4-colesten-3-one (C4) con la risposta al trattamento con colesevelam e convalidare la valori di cut-off determinati nello studio 'VABAD'

CONTESTO La diarrea cronica colpisce il 4-5% della popolazione adulta occidentale e spesso si traduce in visite specialistiche ed endoscopie. La disponibilità del test diagnostico SeHCAT per la BAD è limitata e la BAD viene spesso scambiata per la sindrome dell'intestino irritabile (IBS). Il 32% dei pazienti con due dei tre sottotipi di IBS ha BAD e la prevalenza di BAD nella popolazione generale è quindi di circa l'1%.

DIAGNOSI della diarrea da acido biliare L'attuale test diagnostico per BAD è il test scintigrafico di ritenzione SeHCAT che utilizza acido omo-tauro-colico marcato con 75selenio. L'emissione γ viene misurata il giorno 1 e di nuovo il giorno 8. Tassi di ritenzione SeHCAT a sette giorni di

BIOMARCATORI della diarrea da acido biliare La recente maggiore comprensione dell'omeostasi e della regolazione degli acidi biliari ha identificato due biomarcatori di BAD che potrebbero sostituire SeHCAT. Il 7α-idrossi-4-colestene-3-one (C4) è un precursore degli acidi biliari correlato alla velocità di sintesi degli acidi biliari. C4 è aumentato in BAD e ha una sensibilità dell'87% e una specificità dell'86% per la diagnosi di BAD definita da SeHCAT

Un altro biomarcatore del fattore di crescita dei fibroblasti 19 (FGF19) viene rilasciato nella circolazione portale dall'ileo terminale in risposta all'assorbimento degli acidi biliari. Nel fegato, l'FGF19 inibisce la sintesi degli acidi biliari provocando un ciclo di feedback negativo. I valori a digiuno di FGF19 correlano inversamente con C4 e con SeHCAT, ma la sensibilità del 67% e la specificità del 77% per rilevare anche gravi BAD è clinicamente insufficiente.

Prestazioni dei biomarcatori in una moderna popolazione danese I ricercatori hanno studiato C4 e FGF19 in due studi pilota in popolazioni selezionate e hanno ulteriormente stabilito una collaborazione nazionale danese con quattro ospedali universitari e hanno reclutato in modo prospettico 71 soggetti. Il cut-off del test positivo C4 ≥ 46 ng/mL aveva una sensibilità del 52% e una specificità del 91% per il rilevamento di BAD definito da SeHCAT ≤ 10%.

L'analisi di questi risultati e la letteratura suggeriscono che tenere conto della cirrosi epatica, dell'iperbilirubinemia e dell'uso di alcol e statine può aumentare la resa diagnostica del C4.

TRATTAMENTO DELLA DIARREA ACIDA BILIARE I sequestranti legano gli acidi biliari nel lume intestinale e quindi alleviano i sintomi della diarrea. La terapia di prima linea è la colestiramina, ma questa formulazione in polvere è sgradevole con una bassa accettabilità da parte del paziente. Le compresse di colesevelam sono molto meglio tollerate e pertanto sono giustificati studi controllati con placebo di colesevelam per BAD.

Una revisione sistematica ha rilevato che la colestiramina è efficace nel 70% dei pazienti BAD. Uno studio controllato con placebo di colesevelam in pazienti con sospetto BAD di tipo 1. I tassi di remissione dell'intenzione al trattamento della diarrea sono stati del 67% per il colesevelam e del 27% per il placebo (p=0,057), ma criteri di selezione estremi hanno rallentato il reclutamento e lo studio è terminato prematuramente. Da notare che solo uno su 19 ha abbandonato a causa degli effetti collaterali del colesevelam. In sintesi, colesevelam e colestiramina hanno tassi di risposta simili del 70%. Per uno studio clinico, il colesevelam è superiore a causa dell'efficace accecamento e di un tasso di abbandono molto più basso.

METODI Parametri dell'effetto nella diarrea cronica Sintomi riportati dal diario La scala della forma delle feci di Bristol (BSFS) classifica le feci da 1 (grumi duri) a 7 (completamente acquose). Gli studi clinici utilizzano spesso un diario di sette giorni. I pazienti con una causa organica di diarrea hanno più spesso ≥3 feci al giorno o una consistenza consistentemente acquosa delle feci (BSF≥6) rispetto a quelli che hanno una causa funzionale della diarrea.

Criteri per l'attività e la remissione della diarrea (criteri di Hjortswang) Hjortswang ha correlato i sintomi della diarrea cronica con l'impatto sulla qualità della vita per i pazienti con colite microscopica e ha convalidato la definizione di attività clinica come ≥ 3 feci al giorno o ≥ 1 feci acquose (BSF 6- 7) e remissione come

MEDICINA Colesevelam La farmacia ospedaliera della Capital Region sovraincapsula le compresse di colesevelam con Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix compresse placebo, sovraincapsulate come le compresse di colesevelam. Non sono previsti effetti collaterali.

Dose: una, due o tre capsule da 625 mg due volte al giorno. La dose è titolata da un'infermiera dello studio centrale in cieco senza contatto con gli investigatori.

CALCOLO DELLA POTENZA Assunta

• tasso di remissione del 67% per colesevelam e del 27% per il placebo.
• a due code α = 0.05 e β = 0.20 (es. 80% di potenza).
• Assegnazione 1:1. Ciò fornisce 23 soggetti con BAD in ciascun braccio (G.Power 3.1: z-test di due proporzioni indipendenti). Il 27% dei soggetti nel nostro studio pilota prospettico che sarebbero idonei per lo studio SINBAD aveva SeHCAT

BIOCHIMICA Le specie C4 e degli acidi biliari vengono analizzate con cromatografia liquida - spettrometria di massa tandem. FGF19 viene analizzato con ELISA (R&D Systems, MN, USA).

I laboratori ospedalieri dei centri partecipanti eseguono le analisi biochimiche di routine.

PIANO DI STUDI Pre-screening

1. Inviamo un invito scritto ai pazienti idonei che sono già stati indirizzati al SeHCAT
2. Alla prima visita SeHCAT vengono fornite ulteriori informazioni e si ottiene il consenso informato volontario.

Visita dello studio 1 - Giorno 1: inizio della registrazione al basale Lo sperimentatore crea un modulo di registrazione del caso elettronico (EasyTrial) che include anamnesi medica e chirurgica, farmaci e stato fisico. Le analisi del sangue al basale includono ALT, ALP, bilirubina, amilasi; e su indicazione HCG.

Lo sperimentatore avvisa il medico curante.

I partecipanti iniziano il Diario di studio 1 (screening + linea di base).

Visita dello studio 2 - Giorno 8: Risultati dello screening - randomizzazione Questo è in concomitanza con la seconda visita SeHCAT. Tutti i soggetti si incontrano nel digiuno per il prelievo di sangue. Tutti i soggetti rispondono ai questionari di riferimento (SHS, GSRS, SF36v2).

Il diario di screening viene valutato:

Soggetti senza diarrea: non possono continuare la randomizzazione.

1. I risultati SeHCAT vengono registrati una volta disponibili
2. Il risultato del work-up diagnostico viene registrato a un follow-up telefonico semestrale.

Soggetti con diarrea: continuare con la randomizzazione. Il soggetto

• riceve un pacchetto di trattamento numerato in modo univoco
• inizia Diario di studio 2
• viene telefonato dall'infermiere dello studio centrale per la pianificazione della titolazione della dose

Consultazione telefonica - Giorno 9 (trattamento giorno 2):

L'infermiere dello studio prende una storia di eventi avversi e titola la dose

Consultazione telefonica - giorno 13 (± 1 giorno): Fine del periodo di rodaggio Come al giorno 9.

Consultazioni telefoniche ad hoc Qualsiasi modifica della dose richiede una consultazione telefonica di follow-up dopo 2-3 giorni.

Visita di studio 3 - Giorno 21 (+ 1-3 giorni) Intervento-Fine L'intervento è terminato il giorno 20.

L'investigatore:

• Raccoglie Diario di studio 2
• Prende una storia di eventi avversi
• Raccoglie i farmaci in eccesso per valutare la conformità
• Distribuisce questionari
• Ordina analisi del sangue di follow-up
• Orari consulenza telefonica fine studio

Consultazione telefonica - Giorno 26 dello studio (± 2 giorni): la registrazione dell'AE alla fine dello studio clinico continua tre giorni dopo la fine del trattamento.

L'investigatore:

• Valutare gli eventi avversi biochimici

  o Informa sui risultati

• Prende una storia di eventi avversi
• Agisce se necessario

Follow-up semestrale I questionari vengono ridistribuiti. La cartella clinica del paziente viene controllata e viene effettuata un'intervista telefonica per annotare qualsiasi diagnosi conclusiva sulla diarrea del paziente e (se presenti) farmaci anti-diarrea