Efeito do Colesevelam Sequestrante na Diarréia de Ácidos Biliares (SINBAD)

QUESTÃO A diarreia por ácidos biliares (DBA) afeta 1% da população em geral e muitas pessoas convivem com a doença e com o prejuízo na qualidade de vida que ela causa sem saber. O atual teste cintilográfico de retenção de ácido seleno-homo-taurocólico (SeHCAT) é demorado, caro e causa um gargalo diagnóstico. o teste SeHCAT não está disponível em muitos países, incluindo os EUA. O biomarcador 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4) pode fornecer uma opção de diagnóstico barata e disponível para superar o problema de muitos pacientes não diagnosticados. A etapa fundamental para isso é a validação do teste C4 com o efeito do tratamento controlado por placebo.

PROPÓSITO

1. Determinar a eficácia e segurança do colessevelam no tratamento da diarreia por ácidos biliares

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2. 2. Correlacionar o atual teste cintilográfico de retenção de ácido tauro-homocólico conjugado com 75-selênio (SeHCAT) e o marcador bioquímico de BAD 7alfa-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4) com a resposta ao tratamento com colesevelam e validar a valores de corte determinados no ensaio 'VABAD'

ANTECEDENTES A diarreia crônica afeta 4-5% da população adulta ocidental e muitas vezes resulta em encaminhamento especializado e endoscopias. A disponibilidade do teste de diagnóstico SeHCAT para BAD é limitada, e o BAD é frequentemente confundido com a Síndrome do Cólon Irritável (SII). 32% dos pacientes com dois dos três subtipos de SII têm BAD e a prevalência de BAD na população geral é, portanto, de aproximadamente 1%.

DIAGNÓSTICO de Diarreia de Ácido Biliar O teste de diagnóstico atual para BAD é o teste de retenção cintilográfica SeHCAT usando ácido Homo-tauro-cólico marcado com 75Selenium. A emissão γ é medida no dia 1 e novamente no dia 8. Taxas de retenção SeHCAT de sete dias de

BIOMARCADORES de Diarréia de Ácido Biliar O recente aumento da percepção sobre a homeostase e regulação dos ácidos biliares identificou dois biomarcadores de BAD que podem substituir SeHCAT. 7α-hidroxi-4-colesteno-3-ona (C4) é um precursor de ácidos biliares que se correlaciona com a taxa de síntese de ácidos biliares. C4 está aumentado em BAD e tem uma sensibilidade de 87% e especificidade de 86% para o diagnóstico de BAD definido por SeHCAT

Outro biomarcador Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) é liberado para a circulação portal a partir do íleo terminal em resposta à absorção de ácidos biliares. No fígado, o FGF19 inibe a síntese de ácidos biliares provocando um ciclo de feedback negativo. Os valores de jejum de FGF19 correlacionam-se inversamente com C4 e com SeHCAT, mas a sensibilidade de 67% e a especificidade de 77% para detectar até mesmo o BAD grave é clinicamente insuficiente.

Desempenho dos biomarcadores em uma população dinamarquesa moderna Os investigadores estudaram C4 e FGF19 em dois estudos piloto em populações selecionadas e estabeleceram uma colaboração nacional dinamarquesa com quatro hospitais universitários e recrutaram prospectivamente 71 indivíduos. O ponto de corte do teste positivo C4 ≥ 46 ng/mL apresentou sensibilidade de 52% e especificidade de 91% para detectar BAD definido por SeHCAT ≤ 10%.

A análise desses resultados e a literatura sugerem que levar em consideração cirrose hepática, hiperbilirrubinemia e uso de álcool e estatinas pode aumentar o rendimento diagnóstico de C4.

TRATAMENTO DA DIARREIA POR ÁCIDOS BILIARES Os sequestrantes ligam os ácidos biliares no lúmen intestinal e, assim, aliviam os sintomas da diarreia. A terapia de primeira linha é a colestiramina, mas esta formulação em pó é desagradável com baixa aceitabilidade pelo paciente. Os comprimidos de colesevelam são muito melhor tolerados e, portanto, estudos controlados por placebo de colesevelam para BAD são garantidos.

Uma revisão sistemática descobriu que a colestiramina é eficaz em 70% dos pacientes com TAB. Um estudo controlado por placebo de colesevelam em pacientes com suspeita de BAD tipo 1. As taxas de remissão da intenção de tratamento da diarreia foram de 67% para o colessevelam e 27% para o placebo (p = 0,057), mas critérios de seleção extremos retardaram o recrutamento e o estudo terminou prematuramente. Digno de nota, apenas um dos 19 desistiu devido a efeitos colaterais do colesevelam. Em resumo, colessevelam e colestiramina têm taxas de resposta semelhantes de 70%. Para um ensaio clínico, o colesevelam é superior devido à cegueira eficaz e a uma taxa de desistência muito menor.

MÉTODOS Parâmetros de efeito na diarreia crônica Sintomas relatados por diário A escala de forma de fezes de Bristol (BSFS) classifica as fezes de 1 (caroços duros) a 7 (completamente aquosas). Os ensaios clínicos geralmente usam um diário de sete dias. Pacientes com causa orgânica de diarreia apresentam mais frequência ≥3 evacuações por dia ou consistência aquosa consistente (BSF≥6) do que aqueles com causa funcional da diarreia.

Critérios para atividade e remissão da diarreia (critérios de Hjortswang) Hjortswang correlacionou sintomas de diarreia crônica com impacto na qualidade de vida de pacientes com colite microscópica e validou a definição de atividade clínica como ≥ 3 evacuações por dia ou ≥ 1 evacuação aquosa (BSF 6- 7) e remissão como

MEDICINA Colesevelam A farmácia hospitalar da Região da Capital encapsula comprimidos de colesevelam com Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix comprimidos placebo, encapsulados como os comprimidos de colesevelam. Não são esperados efeitos colaterais.

Dose: Uma, duas ou três cápsulas de 625mg duas vezes ao dia. A dose é titulada por uma enfermeira do estudo cega centralmente, sem contato com os investigadores.

CÁLCULO DE POTÊNCIA Assumida

• taxa de remissão de 67% para colessevelam e 27% para placebo.
• α bilateral = 0,05 e β = 0,20 (ou seja, 80% de potência).
• alocação 1:1. Isso dá 23 indivíduos com BAD em cada braço (G.Power 3.1: teste z de duas proporções independentes). 27% dos indivíduos em nosso estudo piloto prospectivo que seriam elegíveis para o estudo SINBAD tinham SeHCAT

BIOQUÍMICA Espécies de ácidos biliares e C4 são analisadas por cromatografia líquida - espectrometria de massa tandem. O FGF19 é analisado com ELISA (R&D Systems, MN, EUA).

Os laboratórios hospitalares dos centros participantes realizam as análises bioquímicas de rotina.

PLANO DE ESTUDO Pré-triagem

1. Enviamos um convite por escrito aos pacientes elegíveis que já foram encaminhados para SeHCAT
2. Na primeira visita do SeHCAT, mais informações são fornecidas e o consentimento informado voluntário é obtido.

Visita do estudo 1 - Dia 1: início do registro da linha de base O investigador cria um Formulário de Registro de Caso eletrônico (EasyTrial) incluindo histórico médico e cirúrgico, medicação e estado físico. As análises sanguíneas iniciais incluem ALT, ALP, bilirrubina, amilase; e por indicação HCG.

O investigador notifica o médico de referência.

Os participantes iniciam o Diário de Estudo 1 (triagem + linha de base).

Visita do estudo 2 - Dia 8: Resultados da triagem - randomização Isso ocorre simultaneamente com a segunda visita do SeHCAT. Todos os sujeitos se encontram em jejum para coleta de sangue. Todos os indivíduos respondem aos questionários de linha de base (SHS, GSRS, SF36v2).

O diário de triagem é avaliado:

Indivíduos sem diarreia: não podem continuar com a randomização.

1. Os resultados do SeHCAT são registrados assim que disponíveis
2. O resultado da investigação diagnóstica é registrado em um acompanhamento telefônico de seis meses.

Indivíduos com diarreia: continuar com a randomização. O sujeito

• recebe um pacote de tratamento numerado exclusivamente
• começa o Diário de Estudo 2
• é telefonado pela enfermeira do estudo central para o planejamento da titulação da dose

Consulta por telefone - Dia 9 (tratamento dia 2):

A enfermeira do estudo faz um histórico de eventos adversos e titula a dose

Consulta por telefone - dia 13 (± 1 dia): Fim do período de execução Como no dia 9.

Consultas telefônicas ad hoc Qualquer alteração na dose exige uma consulta telefônica de acompanhamento após 2-3 dias.

Visita de estudo 3 - Dia 21 (+ 1-3 dias) Fim da intervenção A intervenção terminou no dia 20.

O investigador:

• Coleta Diário de Estudo 2
• Obtém um histórico de EAs
• Coleta medicamentos excedentes para avaliar a adesão
• Distribui questionários
• Solicita análise de sangue de acompanhamento
• Agendar consulta por telefone no final do estudo

Consulta por telefone - Estudo dia 26 (± 2 dias): O registro de EA final do estudo clínico continua três dias após o final do tratamento.

O investigador:

• Avaliar EAs bioquímicos

  o Informa de resultados

• Obtém um histórico de EAs
• Toma medidas se necessário

Acompanhamento de seis meses Os questionários são redistribuídos. O prontuário médico do paciente é verificado e uma entrevista por telefone é feita para anotar qualquer diagnóstico conclusivo sobre a diarreia do paciente e (se houver) medicação antidiarreica