Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Эффект секвестранта колесевелама при желчнокислой диарее (SINBAD)

21 августа 2022 г. обновлено: Lars Kristian Munck

Лечебный эффект колесевелама при желчнокислой диарее — рандомизированное плацебо-контролируемое исследование

Желчнокислая диарея является хроническим заболеванием, снижающим качество жизни. У одного из 100 заболевание, и многие страдают от болезни, не подозревая об этом. Текущий тест называется SeHCAT, он дорог, требует много времени и недоступен во многих странах, включая США. Заболевание часто неправильно диагностируется как синдром раздраженного кишечника, и, по оценкам, треть пациентов с синдромом раздраженного кишечника смешанного типа и типом с преобладанием диареи страдают от диареи, вызванной желчными кислотами, не подозревая об этом.

Анализ крови под названием 7α-гидрокси-4-холестен-3-он (С4) может значительно облегчить диагностику диареи желчных кислот.

Чтобы установить новый тест, результаты как C4, так и SeHCAT сравнивают с лечебным эффектом препарата под названием колесевелам.

Мы приглашаем пациентов, направленных на тест SeHCAT, принять участие в исследовании. Тест SeHCAT занимает два дня с разницей в одну неделю. Пациенты исследования регистрируют привычки стула в дневнике в течение недели между посещениями SeHCAT. Основываясь на результатах дневника, мы проверяем соответствие требованиям; например для участия требуется определенная степень/тяжесть диареи. Мы лечим подходящих для исследования пациентов (т. е. страдающих диареей) либо колесевеламом, либо плацебо (лекарство без эффекта), которые назначаются случайным образом. 170 исследуемых пациентов должны пройти курс лечения.

Мы стремимся проверить (т. сравните) как тест C4, так и тест SeHCAT с реакцией на лечение колесевеламом в качестве эталона.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ПРОБЛЕМА Желчнокислотная диарея (БАК) поражает 1% населения в целом, и многие люди живут с этим заболеванием и ухудшением качества жизни, которое оно вызывает, даже не подозревая об этом. Текущий сцинтиграфический тест на удержание селено-гомотаурохолевой кислоты (SeHCAT) требует много времени, дорог и является узким местом в диагностике. тест SeHCAT недоступен во многих странах, включая США. Биомаркер 7α-гидрокси-4-холестен-3-он (С4) может стать дешевым и доступным диагностическим средством, позволяющим решить проблему многих недиагностированных пациентов. Ключевым шагом для этого является валидация C4-теста с плацебо-контролируемым лечебным эффектом.

ЦЕЛЬ

  1. Определить эффективность и безопасность колесевелама для лечения диареи, вызванной желчными кислотами.

    а также

  2. 2. Сопоставить текущий сцинтиграфический тест удержания тауро-гомохолевой кислоты, конъюгированный с 75-селеном (SeHCAT), и биохимический маркер БАД 7альфа-гидрокси-4-холестен-3-он (С4) с реакцией на лечение колесевеламом, а также подтвердить пороговые значения, определенные в исследовании «VABAD»

ПРЕДПОСЫЛКИ Хронической диареей страдают 4-5% взрослого населения Запада, и она часто требует направления к специалисту и проведения эндоскопии. Доступность диагностического теста SeHCAT на БАР ограничена, и БАР часто ошибочно принимают за синдром раздраженного кишечника (СРК). 32% пациентов с двумя из трех подтипов СРК имеют БАР, и, таким образом, распространенность БАР в общей популяции составляет приблизительно 1%.

ДИАГНОСТИКА Желчнокислотной Диареи Текущим диагностическим тестом на БАР является сцинтиграфический ретенционный тест SeHCAT с использованием гомотаурохолевой кислоты, меченной 75Selenium. Гамма-эмиссию измеряют в 1-й день и снова в 8-й день. Показатели удерживания SeHCAT в течение семи дней

БИОМАРКЕРЫ желчнокислотной диареи Недавнее углубление в изучение гомеостаза и регуляции желчных кислот выявило два биомаркера БАР, которые могут заменить SeHCAT. 7α-гидрокси-4-холестен-3-он (C4) является предшественником желчных кислот, который коррелирует со скоростью синтеза желчных кислот. C4 увеличивается при БАР и имеет чувствительность 87% и специфичность 86% для диагностики БАР, определяемой SeHCAT.

Другой биомаркер, фактор роста фибробластов 19 (FGF19), высвобождается в портальную циркуляцию из терминального отдела подвздошной кишки в ответ на абсорбцию желчных кислот. В печени FGF19 ингибирует синтез желчных кислот, вызывая петлю отрицательной обратной связи. Показатели FGF19 натощак обратно коррелируют с C4 и SeHCAT, но чувствительность 67% и специфичность 77% для выявления даже тяжелой БАР клинически недостаточны.

Характеристики биомаркеров в современной датской популяции Исследователи изучили C4 и FGF19 в двух пилотных исследованиях в выбранных популяциях, а затем установили национальное сотрудничество Дании с четырьмя университетскими больницами и проспективно набрали 71 субъекта. Пороговое значение положительного теста C4 ≥ 46 нг/мл имело чувствительность 52% и специфичность 91% для выявления БАР, определяемую SeHCAT ≤ 10%.

Анализ этих результатов и литературы позволяет предположить, что учет цирроза печени, гипербилирубинемии и употребление алкоголя и статинов может повысить диагностическую ценность С4.

ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЧНОЙ ДИАРЕИ Секвестранты связывают желчные кислоты в просвете кишечника и тем самым облегчают симптомы диареи. Терапией первой линии является холестирамин, но этот порошкообразный состав не имеет вкуса и плохо переносится пациентами. Таблетки колесевелама переносятся гораздо лучше, поэтому необходимы плацебо-контролируемые исследования колесевелама при БАР.

Систематический обзор показал, что холестирамин эффективен у 70% пациентов с БАР. Плацебо-контролируемое исследование колесевелама у пациентов с подозрением на БАР 1 типа. Частота ремиссии диареи, требующей лечения, составила 67 % для колесевелама и 27 % для плацебо (p = 0,057). но экстремальные критерии отбора замедлили набор, и исследование закончилось преждевременно. Следует отметить, что только один из 19 выбыл из исследования из-за побочных эффектов колесевелама. Таким образом, колесевелам и холестирамин имеют сходную частоту ответа 70%. Для клинических испытаний колесевелам лучше из-за эффективного ослепления и гораздо более низкого показателя отсева.

МЕТОДЫ Параметры воздействия при хронической диарее Симптомы, регистрируемые в дневнике Бристольская шкала формы стула (BSFS) классифицирует стул от 1 (твердые комки) до 7 (полностью водянистый). В клинических испытаниях часто используется семидневный дневник. Пациенты с органической причиной диареи чаще имеют ≥3 стула в день или постоянно водянистую консистенцию стула (BSF ≥6), чем пациенты с функциональной причиной диареи.

Критерии активности и ремиссии диареи (критерии Хьортсванга) Хьортсванг сопоставил симптомы хронической диареи с влиянием на качество жизни пациентов с микроскопическим колитом и утвердил определение клинической активности как ≥ 3 стула в день или ≥ 1 водянистого стула (BSF 6- 7) и ремиссия как

МЕДИЦИНА Colesevelam Больничная аптека столичного региона инкапсулирует таблетки колесевелама в капсугель® DBcaps®.

Таблетки плацебо «Матрица плацебо», инкапсулированные как таблетки колесевелама. Никаких побочных эффектов не ожидается.

Дозировка: одна, две или три капсулы по 625 мг два раза в день. Доза титруется центральной медсестрой, работающей вслепую, без контакта с исследователями.

РАСЧЕТ МОЩНОСТИ

  • частота ремиссий составила 67% для колесевелама и 27% для плацебо.
  • двусторонний α = 0,05 и β = 0,20 (т.е. мощность 80%).
  • Распределение 1:1. Это дает 23 субъекта с BAD в каждой руке (G.Power 3.1: z-тест двух независимых пропорций). 27% субъектов в нашем проспективном пилотном исследовании, которые могли бы иметь право на участие в исследовании SINBAD, имели SeHCAT.

БИОХИМИЯ С4 и виды желчных кислот анализируют с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. FGF19 анализируют с помощью ELISA (R&D Systems, Миннесота, США).

Больничные лаборатории участвующих центров выполняют рутинные биохимические анализы.

ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ

  1. Мы отправляем письменное приглашение подходящим пациентам, которые уже направлены на SeHCAT.
  2. При первом посещении SeHCAT предоставляется дополнительная информация и получается добровольное информированное согласие.

Учебный визит 1 — День 1: начало регистрации исходного уровня Исследователь создает электронную форму истории болезни (EasyTrial), включающую историю болезни и операции, медикаментозное лечение и физическое состояние. Базовые анализы крови включают АЛТ, ЩФ, билирубин, амилазу; и по показаниям ХГЧ.

Исследователь уведомляет направляющего врача.

Участники начинают Дневник исследования 1 (скрининг + исходный уровень).

Учебный визит 2 – День 8: Результаты скрининга – рандомизация. Он проводится одновременно со вторым визитом SeHCAT. Все испытуемые встречаются на голодании для забора крови. Все испытуемые отвечают на базовые опросники (SHS, GSRS, SF36v2).

Дневник скрининга оценивается:

Субъекты без диареи: не могут продолжать рандомизацию.

  1. Результаты SeHCAT регистрируются после их получения.
  2. Результат диагностического обследования регистрируется при контрольном телефонном наблюдении через 6 месяцев.

Субъекты с диареей: продолжить рандомизацию. Тема

  • получает пакет лечения с уникальным номером
  • начинает учебный дневник 2
  • звонит медсестра центрального исследования для планирования титрования дозы

Консультация по телефону - День 9 (день лечения 2):

Медсестра-исследователь собирает историю нежелательных явлений и титрует дозу.

Консультация по телефону - 13-й день (± 1 день): конец вводного периода На 9-й день.

Специальные консультации по телефону Любое изменение дозы требует повторной консультации по телефону через 2-3 дня.

Учебный визит 3 - День 21 (+ 1-3 дня) Завершение вмешательства Вмешательство закончилось на 20 день.

Следователь:

  • Собирает учебный дневник 2
  • Берет историю НЯ
  • Собирает излишки лекарств для оценки соблюдения
  • Раздает анкеты
  • Назначает повторный анализ крови
  • Назначает телефонную консультацию по окончании учебы

Консультация по телефону - 26-й день исследования (± 2 дня): конец клинического исследования. Регистрация НЯ продолжается через три дня после окончания лечения.

Следователь:

  • Оценить биохимические НЯ

    о информирует о результатах

  • Берет историю НЯ
  • Принимает меры, если это необходимо

Шестимесячное наблюдение. Анкеты перераспределены. Медицинская карта пациента проверяется, и проводится телефонный опрос, чтобы отметить любой окончательный диагноз диареи пациента и (если есть) лекарства от диареи.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

255

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Дания
      • Aalborg, Дания, 9000
        • Aalborg University Hospital
      • Aarhus, Дания, 8200
        • Aarhus University Hospital
      • Hvidovre, Дания, 2650
        • Hvidovre University Hospital
      • Køge, Дания, 4600
        • Zealand University Hospital

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 80 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациент направлен в отделение клинической физиологии/ядерной медицины для SeHCAT
  • Подозрение на желчнокислую диарею
  • Возраст > 18 лет и младше 80 лет
  • женщины детородного возраста должны использовать безопасную контрацепцию во время лечебной части исследования.
  • Возможность дать информированное согласие после письменной и устной информации на датском языке

Критерий исключения:

  • Воспалительные заболевания кишечника, в том числе микроскопический колит
  • Исследователь оценил изнурительное хроническое заболевание, т.е. Оценка эффективности Всемирной организации здравоохранения 3-5
  • Предварительное лечение колесевеламом

  • Лечение слабительными или противодиарейными препаратами во время исследования

    • За исключением стабильной дозы последних четырех недель шелухи подорожника и опиоидов для обезболивания.
  • Кормящие женщины

  • Важнейшее лекарство, которое нельзя должным образом отделить от колесевелама.

    • то есть принимать за час до или через 4 часа после колесевелама
  • Пероральные антикоагулянты, как варфарин, так и новые пероральные антикоагулянты
  • Лечение циклоспорином в течение двух месяцев
  • Непроходимость кишечника (субилеус или кишечная непроходимость)
  • Билиарная непроходимость
  • Синдром короткой кишки
  • Стома кишечника
  • Аллергия на колесевелам или его компоненты
  • Аллергия на компоненты плацебо (кроме лактозы)
  • Следователь оценил высокий риск несоблюдения
  • Если вы принимаете статины/фибраты, не желаете приостанавливать прием лекарств между визитами 1 и 2.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Четырехместный

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Колесевелам, активная рука

Колесевелама гидрохлорид, таблетки по 625 мг. Инкапсулирован крышками DB AAA для ослепления.

Оральное использование. Дозировка: 1, 2 или 3 капсулы два раза в день. Начальная доза 2 капсулы два раза в день. Титрование дозы по специальным критериям медсестрой центрального исследования Продолжительность лечения 12 дней
Лекарство: Колесевелама гидрохлорид
Колесевелам является секвестрантом, который связывает желчные кислоты в просвете кишечника, после чего желчные кислоты выводятся с калом. Колесевелам зарегистрирован для лечения гиперхолестеринемии, но, как и другие секвестранты (например, холестирамин и колестипол) эффективны при желчной диарее.
Другие имена:
  • Холестагель
Плацебо Компаратор: Плацебо
Неактивные таблетки плацебо. Инкапсулирован крышками DB AAA для ослепления. Оральное использование. Дозировка и продолжительность лечения указаны для колесевелама.
Лекарство: Пероральная капсула плацебо
Неактивные таблетки плацебо, инкапсулированные в капсулах DB AAA
Другие имена:
  • Неактивное плацебо

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота ремиссии диареи, требующая лечения, определяемая критериями Хьортсванга для колесевелама, у пациентов с БАР, определяемая при C4 > 46 нг/мл
Временное ограничение: Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)

выбывание определяется как неэффективность лечения в анализе ITT, если завершено менее пяти из семи последних дней лечения, составляющих период оценки конечной точки. Если пять или более из этих дней завершены, среднее значение этих дней будет использоваться для расчета критерия ответа Хьортсванга.

Мы подгоним подходящую обобщенную линейную модель смешанных эффектов с неструктурированной ковариационной моделью вероятности ответа при применении колесевелама по сравнению с плацебо. Кроме того, будут внесены исходные поправки на тяжесть диареи (средняя суточная сумма стула Бристольского типа 6 и 7) и тяжесть мальабсорбции желчных кислот (значение С4 при посещении 2).
Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота ремиссии диареи согласно протоколу, определяемая критериями Хьортсванга для колесевелама, у пациентов с БАР, определяемая при C4 > 46 нг/мл
Временное ограничение: Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
это оценка эффективности (де-юре) колесевелама. Моделирование аналогично первичной конечной точке, но с вменением отсутствующих данных, как если бы все пациенты соблюдали режим лечения. Сюда входят все пациенты с диареей, вызванной желчными кислотами, и они соответствуют принципу «за протокол».
Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Частота ремиссии при намерении лечить диарею, определяемая критериями Хьортсванга для колесевелама, у пациентов с БАР, определяемая SeHCAT
Временное ограничение: Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Статистический анализ: как первичная конечная точка, но с базовой поправкой на SeHCAT, а не на C4. Анализ чувствительности: как для первичной конечной точки. Вместо различных пороговых значений C4 будут оцениваться пороговые значения SeHCAT ≤ 5% и ≤ 15%.
Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Частота ремиссии диареи в соответствии с протоколом, определенная критериями Хьортсванга для колесевелама, у пациентов с БАР, определенная SeHCAT
Временное ограничение: Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Статистический анализ: это оценка эффективности (де-юре) колесевелама. Моделирование как для первичной конечной точки с поправкой на исходный уровень для SeHCAT и вменение отсутствующих данных, как если бы все пациенты соблюдали режим лечения.
Дни вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
плацебо-контролируемый эффект колесевелама у пациентов с желчнокислой диареей, определяемой при уровне C4 >46 нг/мл, на абсолютное количество стула в среднем в день в течение 6 или 7 дней
Временное ограничение: Исходный период по сравнению с днями вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Статистический анализ: как и для первичной конечной точки, но вместо бинарных критериев ответа Хьортсванга в качестве результата будут моделировать непрерывные переменные с соответствующей базовой корректировкой.
Исходный период по сравнению с днями вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
плацебо-контролируемый эффект колесевелама у пациентов с желчнокислой диареей, определяемой при уровне C4 >46 нг/мл, на общее количество стула Бристольского типа 6 и 7 в среднем за 6 или 7 дней
Временное ограничение: Исходный период по сравнению с днями вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Статистический анализ: как и для первичной конечной точки, но вместо бинарных критериев ответа Хьортсванга в качестве результата будут моделировать непрерывные переменные с соответствующей базовой корректировкой.
Исходный период по сравнению с днями вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Фактическая эффективность колесевелама в отношении качества жизни, связанного со здоровьем, оценивается как сумма баллов по короткой шкале здоровья.
Временное ограничение: Исходный период по сравнению с днями вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)
Статистический анализ: моделирование с поправкой на исходный показатель SHS
Исходный период по сравнению с днями вмешательства с 6 по 12 (последние семь дней вмешательства)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Lars Kristian Munck

Соавторы

Pierre and Marie Curie University

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

25 октября 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июля 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

13 февраля 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 января 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 марта 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

15 марта 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

23 августа 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

21 августа 2022 г.

Последняя проверка

1 августа 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SJ-641

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Да

Описание плана IPD

На сайте dmponline.dcc.ac.uk был создан электронный план управления данными с подробным описанием управления необработанными данными, уточненными данными, метаданными, организацией, хранением, резервным копированием, обменом и курированием данных. Биологический материал сохраняется анонимно и уничтожается. 15 лет после окончания учебы.

Положительные и отрицательные результаты будут опубликованы в международном рецензируемом журнале. Мы рассматриваем протокол исследования, форму согласия, анкеты, план статистического анализа, необработанные данные, уточненные данные, статистический код и метаданные как долгосрочные ценные данные, которые будут доступны после деидентификации в хранилище Национального архива Дании. после публикации основной статьи. Доступ к данным является неограниченным и бессрочным, а также при содействии следователя в течение первых 36 месяцев.

Сроки обмена IPD

Обезличенные данные будут доступны без ограничений после публикации статей исследования.

Критерии совместного доступа к IPD

Доступ к данным является неограниченным и бессрочным, а также при содействии следователя в течение первых 36 месяцев. Публикации нуждаются в правильном цитировании.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • Протокол исследования
  • План статистического анализа (SAP)
  • Отчет о клиническом исследовании (CSR)
  • Аналитический код

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться