Effect van het sequestreermiddel Colesevelam bij galzuurdiarree (SINBAD)

PROBLEEM Galzuurdiarree (BAD) treft 1% van de algemene bevolking en veel mensen leven met de ziekte en de verminderde kwaliteit van leven die het veroorzaakt zonder het te weten. De huidige scintigrafische seleno-homo-taurocholzuur retentietest (SeHCAT) is tijdrovend, duur en veroorzaakt een diagnostisch knelpunt. de SeHCAT-test is niet beschikbaar in veel landen, waaronder de VS. De biomarker 7α-hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) zou een goedkope en beschikbare diagnostische optie kunnen zijn om het probleem van de vele niet-gediagnosticeerde patiënten te overwinnen. De cruciale stap hiervoor is de validatie van de C4-test met het placebogecontroleerde behandeleffect.

DOEL

1. Om de werkzaamheid en veiligheid van colesevelam te bepalen voor de behandeling van galzuurdiarree

   en

2. 2. Correleren van zowel de huidige scintigrafische 75-Selenium geconjugeerde Tauro-homocholzuur retentietest (SeHCAT) als de biochemische marker van BAD 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) met colesevelam behandelingsrespons, en valideren van de afkapwaarden bepaald in de 'VABAD'-proef

ACHTERGROND Chronische diarree treft 4-5% van de Westerse volwassen bevolking en leidt vaak tot specialistische verwijzing en endoscopieën. De beschikbaarheid van de diagnostische SeHCAT-test voor BAD is beperkt en BAD wordt vaak verward met het Prikkelbare Darm Syndroom (PDS). 32% van de patiënten met twee van de drie IBS-subtypen heeft SLECHTE en de prevalentie van SLECHTE in de algemene bevolking is dus ongeveer 1%.

DIAGNOSE van galzuurdiarree De huidige diagnostische test voor BAD is de SeHCAT-scintigrafische retentietest waarbij gebruik wordt gemaakt van 75Selenium-gelabeld homo-tauro-cholzuur. De γ-emissie wordt gemeten op dag 1 en opnieuw op dag 8. Zevendaagse SeHCAT-retentiepercentages van

BIOMARKERS van galzuurdiarree Het recente toegenomen inzicht in galzuurhomeostase en -regulatie heeft twee biomarkers van BAD geïdentificeerd die SeHCAT kunnen vervangen. 7α-hydroxy-4-cholestene-3-on (C4) is een galzuurprecursor die correleert met de synthesesnelheid van galzuren. C4 is verhoogd bij BAD en heeft een sensitiviteit van 87% en specificiteit van 86% voor het diagnosticeren van BAD gedefinieerd door SeHCAT

Een andere biomarker Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) wordt afgegeven aan de portale circulatie vanuit het terminale ileum als reactie op galzuurabsorptie. In de lever remt FGF19 de galzuursynthese, waardoor een negatieve feedbacklus ontstaat. Nuchtere waarden van FGF19 correleren omgekeerd met C4 en met SeHCAT, maar de sensitiviteit van 67% en specificiteit van 77% voor het detecteren van zelfs ernstige BAD is klinisch onvoldoende.

Prestaties van de biomarkers in een moderne Deense populatie De onderzoekers bestudeerden C4 en FGF19 in twee pilootstudies in geselecteerde populaties en brachten verder een Deense nationale samenwerking tot stand met vier universitaire ziekenhuizen en rekruteerden prospectief 71 proefpersonen. De positieve testgrenswaarde C4 ≥ 46 ng/ml had een gevoeligheid van 52% en een specificiteit van 91% voor het detecteren van BAD gedefinieerd door SeHCAT ≤ 10%.

De analyse van deze resultaten en de literatuur suggereren dat rekening houden met levercirrose, hyperbilirubinemie en gebruik van alcohol en statines de diagnostische opbrengst van C4 kan verhogen.

BEHANDELING VAN BILEZUURDIARREE Sequestreermiddelen binden galzuren in het darmlumen en verlichten zo de symptomen van diarree. De eerstelijnstherapie is cholestyramine, maar deze poederformulering is onaangenaam en wordt door de patiënt weinig geaccepteerd. Colesevelam-tabletten worden veel beter verdragen en daarom zijn placebogecontroleerde onderzoeken naar colesevelam voor BAD gerechtvaardigd.

Een systematische review wees uit dat cholestyramine effectief was bij 70% van de SLECHTE patiënten. Een placebogecontroleerd onderzoek met colesevelam bij patiënten met vermoedelijk type 1 BAD. Diarree intention-to-treat remissiepercentages waren 67% voor colesevelam en 27% voor placebo (p=0,057), maar extreme selectiecriteria vertraagden de rekrutering en de studie eindigde voortijdig. Merk op dat slechts één van de 19 stopte vanwege bijwerkingen van colesevelam. Samenvattend hebben colesevelam en colestyramine vergelijkbare responspercentages van 70%. Voor een klinische proef is colesevelam superieur vanwege effectieve blindering en een veel lager uitvalpercentage.

METHODEN Effectparameters bij chronische diarree Symptomen gerapporteerd door dagboek De Bristol ontlastingsvormschaal (BSFS) classificeert ontlasting van 1 (harde klontjes) tot 7 (volledig waterig). Klinische onderzoeken gebruiken vaak een zevendaags dagboek. Patiënten met een organische oorzaak van diarree hebben vaker ≥3 stoelgangen per dag of een consistente waterige ontlastingsconsistentie (BSF≥6) dan patiënten met een functionele oorzaak van de diarree.

Criteria voor activiteit en remissie van diarree (criteria van Hjortswang) Hjortswang bracht chronische diarreesymptomen in verband met de impact op de kwaliteit van leven van patiënten met microscopische colitis, en valideerde de definitie van klinische activiteit als ≥ 3 ontlastingen per dag of ≥ 1 waterige ontlasting (BSF 6- 7) en kwijtschelding als

GENEESMIDDELEN Colesevelam De ziekenhuisapotheek van het Hoofdstedelijk Gewest kapselt colesevelam-tabletten in met Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix-placebotabletten, over-ingekapseld als de colesevelam-tabletten. Er worden geen bijwerkingen verwacht.

Dosering: Eén, twee of drie capsules van 625 mg tweemaal daags. De dosis wordt getitreerd door een centraal geblindeerde studieverpleegkundige zonder contact met de onderzoekers.

VERMOGENSBEREKENING Verondersteld

• remissiepercentage van 67% voor colesevelam en 27% voor placebo.
• tweezijdig α = 0,05 en β = 0,20 (dwz. 80% vermogen).
• 1:1 toewijzing. Dit geeft 23 proefpersonen met SLECHT in elke arm (G.Power 3.1: z-test van twee onafhankelijke proporties). 27% van de proefpersonen in onze prospectieve pilotstudie die in aanmerking zouden komen voor de SINBAD-studie hadden SeHCAT

BIOCHEMIE C4 en galzuursoorten worden geanalyseerd met vloeistofchromatografie - tandem massaspectrometrie. FGF19 wordt geanalyseerd met ELISA (R&D Systems, MN, VS).

De ziekenhuislaboratoria van de deelnemende centra voeren de routinematige biochemische analyses uit.

STUDIEPLAN Pre-screening

1. We sturen een schriftelijke uitnodiging naar in aanmerking komende patiënten die al zijn doorverwezen voor SeHCAT
2. Bij het eerste SeHCAT-bezoek wordt verdere informatie verstrekt en wordt vrijwillige geïnformeerde toestemming verkregen.

Studiebezoek 1 - Dag 1: start van de basisregistratie De onderzoeker maakt een elektronisch Case Record Form (EasyTrial) aan, inclusief medische en chirurgische geschiedenis, medicatie en fysieke status. Baseline bloedanalyses omvatten ALT, ALP, bilirubine, amylase; en op indicatie HCG.

De onderzoeker informeert de verwijzende arts.

De deelnemers starten Studiedagboek 1 (screening+baseline).

Studiebezoek 2 - Dag 8: Screeningsresultaten - randomisatie Dit valt samen met het tweede SeHCAT-bezoek. Alle proefpersonen ontmoeten elkaar tijdens het vasten voor bloedafname. Alle proefpersonen beantwoorden de basisvragenlijsten (SHS, GSRS, SF36v2).

Het screeningsdagboek wordt beoordeeld:

Proefpersonen zonder diarree: kunnen niet verder naar randomisatie.

1. SeHCAT-resultaten worden geregistreerd zodra ze beschikbaar zijn
2. Resultaat van het diagnostisch onderzoek wordt geregistreerd bij een telefonische follow-up van zes maanden.

Proefpersonen met diarree: doorgaan met randomisatie. Het onderwerp

• krijgt een uniek genummerd behandelpakket
• start Studiedagboek 2
• wordt gebeld door de centrale studieverpleegkundige voor het plannen van dosistitratie

Telefonisch consult - Dag 9 (behandeling dag 2):

De onderzoeksverpleegkundige neemt een voorgeschiedenis van bijwerkingen op en titreert de dosis

Telefonisch consult - dag 13 (± 1 dag): Einde inloopperiode Zoals op dag 9.

Ad hoc telefonische raadplegingen Elke wijziging van de dosis vereist een telefonische vervolgraadpleging na 2-3 dagen.

Studiebezoek 3 - Dag 21 (+ 1-3 dagen) Interventie-Einde De interventie is beëindigd op dag 20.

De onderzoeker:

• Verzamelt Studiedagboek 2
• Neemt een geschiedenis van AE's
• Verzamelt overtollige medicatie om de therapietrouw te beoordelen
• Deelt vragenlijsten uit
• Bestelt follow-up bloedanalyse
• Plannen studie-einde telefonisch overleg

Telefonisch consult - Studiedag 26 (± 2 dagen): Klinische studie einde AE-registratie loopt drie dagen na het einde van de behandeling door.

De onderzoeker:

• Beoordeel biochemische AE's

  o Informeert over resultaten

• Neemt een geschiedenis van AE's
• Onderneemt actie indien nodig

Follow-up na zes maanden De vragenlijsten worden herverdeeld. Het medisch dossier van de patiënt wordt gecontroleerd en er wordt een telefonisch interview gehouden om een ​​definitieve diagnose van de diarree van de patiënt en (indien aanwezig) medicatie tegen diarree vast te stellen