Efecto del secuestrante colesevelam en la diarrea por ácidos biliares (SINBAD)

PROBLEMA La diarrea por ácidos biliares (BAD) afecta al 1% de la población general y muchas personas viven con la enfermedad y el deterioro de la calidad de vida que provoca sin saberlo. La actual prueba gammagráfica de retención de ácido seleno-homo-taurocólico (SeHCAT) requiere mucho tiempo, es costosa y provoca un cuello de botella en el diagnóstico. la prueba SeHCAT no está disponible en muchos países, incluido EE. UU. El biomarcador 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4) podría proporcionar una opción de diagnóstico barata y disponible para superar el problema de muchos pacientes no diagnosticados. El paso fundamental para esto es la validación de la prueba C4 con el efecto del tratamiento controlado con placebo.

OBJETIVO

1. Determinar la eficacia y la seguridad del colesevelam para el tratamiento de la diarrea por ácidos biliares

   y

2. 2. Correlacionar tanto la prueba gammagráfica actual de retención de ácido tauro-homocólico conjugado con 75-selenio (SeHCAT) como el marcador bioquímico de BAD 7alfa-hidroxi-4-colesten-3-ona (C4) con la respuesta al tratamiento con colesevelam, y validar la valores de corte determinados en el ensayo 'VABAD'

ANTECEDENTES La diarrea crónica afecta al 4-5% de la población adulta occidental y, a menudo, resulta en la derivación a especialistas y endoscopias. La disponibilidad de la prueba de diagnóstico SeHCAT para BAD es limitada, y BAD a menudo se confunde con el síndrome del intestino irritable (IBS). El 32% de los pacientes con dos de los tres subtipos de SII tienen TAB y, por tanto, la prevalencia de TAB en la población general es de aproximadamente el 1%.

DIAGNÓSTICO de la diarrea por ácidos biliares La prueba diagnóstica actual para el TAB es la prueba de retención gammagráfica SeHCAT que usa ácido homo-tauro-cólico marcado con selenio 75. La emisión γ se mide el día 1 y nuevamente el día 8. Las tasas de retención de SeHCAT de siete días

BIOMARCADORES de la diarrea por ácidos biliares El reciente aumento de conocimientos sobre la homeostasis y la regulación de los ácidos biliares ha identificado dos biomarcadores de BAD que pueden reemplazar a SeHCAT. La 7α-hidroxi-4-colesteno-3-ona (C4) es un precursor de ácidos biliares que se correlaciona con la tasa de síntesis de ácidos biliares. C4 está aumentado en BAD y tiene una sensibilidad del 87% y una especificidad del 86% para diagnosticar BAD definido por SeHCAT

Otro biomarcador, el factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19), se libera a la circulación portal desde el íleon terminal en respuesta a la absorción de ácidos biliares. En el hígado, FGF19 inhibe la síntesis de ácidos biliares provocando un bucle de retroalimentación negativa. Los valores en ayunas de FGF19 se correlacionan inversamente con C4 y con SeHCAT, pero la sensibilidad del 67 % y la especificidad del 77 % para detectar incluso el TAB grave son clínicamente insuficientes.

Rendimiento de los biomarcadores en una población danesa moderna Los investigadores estudiaron C4 y FGF19 en dos estudios piloto en poblaciones seleccionadas y además establecieron una colaboración nacional danesa con cuatro hospitales universitarios y reclutaron prospectivamente a 71 sujetos. El corte de prueba positivo C4 ≥ 46 ng/mL tuvo una sensibilidad del 52 % y una especificidad del 91 % para detectar BAD definida por SeHCAT ≤ 10 %.

El análisis de estos resultados y la literatura sugieren que tener en cuenta la cirrosis hepática, la hiperbilirrubinemia y el uso de alcohol y estatinas puede aumentar el rendimiento diagnóstico de C4.

TRATAMIENTO DE LA DIARREA POR ÁCIDOS BILIARES Los secuestrantes fijan los ácidos biliares en la luz intestinal y así alivian los síntomas de la diarrea. La terapia de primera línea es la colestiramina, pero esta formulación en polvo es desagradable y tiene poca aceptabilidad por parte del paciente. Las tabletas de colesevelam se toleran mucho mejor y, por lo tanto, se justifican los estudios controlados con placebo de colesevelam para el BAD.

Una revisión sistemática encontró que la colestiramina es efectiva en el 70% de los pacientes con TAB. Un ensayo controlado con placebo de colesevelam en pacientes con sospecha de TAB tipo 1. Las tasas de remisión de la intención de tratar la diarrea fueron del 67 % para el colesevelam y del 27 % para el placebo (p = 0,057). pero los criterios de selección extremos retrasaron el reclutamiento y el estudio terminó prematuramente. Es de destacar que solo uno de los 19 abandonó debido a los efectos secundarios del colesevelam. En resumen, el colesevelam y la colestiramina tienen tasas de respuesta similares del 70 %. Para un ensayo clínico, el colesevelam es superior debido al cegamiento efectivo y una tasa de abandono mucho más baja.

MÉTODOS Parámetros de efecto en diarrea crónica Síntomas informados por diario La escala de forma de heces de Bristol (BSFS) clasifica las heces de 1 (bultos duros) a 7 (completamente acuosas). Los ensayos clínicos suelen utilizar un diario de siete días. Los pacientes con una causa orgánica de diarrea tienen más a menudo ≥3 deposiciones por día o una consistencia consistentemente acuosa de las heces (BSF≥6) que aquellos que tienen una causa funcional de la diarrea.

Criterios para la actividad y remisión de la diarrea (criterios de Hjortswang) Hjortswang correlacionó los síntomas de diarrea crónica con el impacto en la calidad de vida de los pacientes con colitis microscópica y validó la definición de actividad clínica como ≥ 3 deposiciones por día o ≥ 1 deposición acuosa (BSF 6- 7) y remisión como

MEDICAMENTOS Colesevelam La farmacia hospitalaria de la Región Capital sobreencapsula las tabletas de colesevelam con Capsugel® DBcaps®

Tabletas de placebo de Placebo Matrix, encapsuladas en exceso como las tabletas de colesevelam. No se esperan efectos secundarios.

Dosis: Una, dos o tres cápsulas de 625 mg dos veces al día. La dosis la titula una enfermera central ciega del estudio sin contacto con los investigadores.

CÁLCULO DE POTENCIA Asumido

• tasa de remisión del 67% para colesevelam y del 27% para placebo.
• dos caras α = 0,05 y β = 0,20 (es decir, 80% de potencia).
• Asignación 1:1. Esto da 23 sujetos con BAD en cada brazo (G.Power 3.1: prueba z de dos proporciones independientes). El 27% de los sujetos en nuestro estudio piloto prospectivo que serían elegibles para el estudio SINBAD tenían SeHCAT

BIOQUÍMICA C4 y especies de ácidos biliares se analizan con cromatografía líquida - espectrometría de masas en tándem. FGF19 se analiza con ELISA (R&D Systems, MN, EE. UU.).

Los laboratorios hospitalarios de los centros participantes realizan los análisis bioquímicos de rutina.

PLAN DE ESTUDIOS Preselección

1. Enviamos una invitación por escrito a los pacientes elegibles que ya están referidos para SeHCAT
2. En la primera visita de la SeHCAT se proporciona más información y se obtiene el consentimiento informado voluntario.

Visita de estudio 1 - Día 1: inicio del registro inicial El investigador crea un Formulario de registro de caso electrónico (EasyTrial) que incluye el historial médico y quirúrgico, la medicación y el estado físico. Los análisis de sangre de referencia incluyen ALT, ALP, bilirrubina, amilasa; y por indicación HCG.

El investigador notifica al médico remitente.

Los participantes inician el Diario de estudio 1 (cribado+línea de base).

Visita de estudio 2 - Día 8: Resultados del cribado - aleatorización Esto coincide con la segunda visita de SeHCAT. Todos los sujetos se reúnen en ayunas para la toma de muestras de sangre. Todos los sujetos respondieron los cuestionarios de referencia (SHS, GSRS, SF36v2).

El diario de cribado se valora:

Sujetos sin diarrea: no pueden continuar con la aleatorización.

1. Los resultados de SeHCAT se registran una vez que están disponibles
2. El resultado del trabajo de diagnóstico se registra en un seguimiento telefónico de seis meses.

Sujetos con diarrea: continuar con la aleatorización. El tema

• recibe un paquete de tratamiento con un número único
• comienza Diario de estudio 2
• es llamado por teléfono por la enfermera central del estudio para la planificación de la titulación de la dosis

Consulta telefónica - Día 9 (tratamiento día 2):

La enfermera del estudio toma un historial de eventos adversos y titula la dosis

Consulta telefónica - día 13 (± 1 día): Fin del periodo de rodaje Como el día 9.

Consultas telefónicas ad hoc Cualquier cambio en la dosis obliga a una consulta telefónica de seguimiento a los 2-3 días.

Visita de estudio 3 - Día 21 (+ 1-3 días) Intervención-Fin La intervención ha finalizado el día 20.

El investigador:

• Recoge Diario de Estudio 2
• Toma un historial de EA
• Recoge los medicamentos sobrantes para evaluar el cumplimiento
• Distribuye cuestionarios
• Ordena análisis de sangre de seguimiento
• Consulta telefónica de horarios fin de estudios

Consulta telefónica - Día 26 del estudio (± 2 días): El registro de EA de finalización del estudio clínico continúa tres días después de la finalización del tratamiento.

El investigador:

• Evaluar AA bioquímicos

  o Informa de resultados

• Toma un historial de EA
• Toma acción si es necesario

Seguimiento a los seis meses Se redistribuyen los cuestionarios. Se verifica el expediente médico del paciente y se realiza una entrevista telefónica para anotar cualquier diagnóstico concluyente sobre la diarrea del paciente y (si corresponde) la medicación antidiarreica.