Effekt af sekvestreringsmidlet Colesevelam i galdesyrediarré (SINBAD)

SPØRGSMÅL Galdesyrediarré (BAD) rammer 1 % af befolkningen generelt, og mange mennesker lever med sygdommen og den forringede livskvalitet, den forårsager uden at vide det. Den nuværende scintigrafiske seleno-homo-taurocholsyreretentionstest (SeHCAT) er tidskrævende, dyr og forårsager en diagnostisk flaskehals. SeHCAT-testen er ikke tilgængelig i mange lande inklusive USA. Biomarkøren 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one (C4) kunne give en billig og tilgængelig diagnostisk mulighed for at overvinde problemet med de mange udiagnosticerede patienter. Det centrale trin for dette er validering af C4-testen med den placebokontrollerede behandlingseffekt.

FORMÅL

1. For at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​colesevelam til behandling af galdesyrediarré

   og

2. 2. At korrelere både den nuværende scintigrafiske 75-Selenium-konjugerede Tauro-homocholsyre-retentionstest (SeHCAT) og den biokemiske markør for BAD 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) med colesevelam-behandlingsrespons, og at validere afskæringsværdier bestemt i 'VABAD'-forsøget

BAGGRUND Kronisk diarré rammer 4-5 % af den vestlige voksne befolkning og resulterer ofte i specialisthenvisning og endoskopier. Tilgængeligheden af ​​den diagnostiske SeHCAT-test for BAD er begrænset, og BAD forveksles ofte med Irritable Bowel Syndrome (IBS). 32 % af patienterne med to af de tre IBS-subtyper har BAD og prævalensen af ​​BAD i den generelle befolkning er således cirka 1 %.

DIAGNOSE af galdesyrediarré Den nuværende diagnostiske test for BAD er SeHCAT scintigrafisk retentionstest ved brug af 75Selenium mærket Homo-tauro-cholsyre. γ-emissionen måles på dag 1 og igen på dag 8. Syv-dages SeHCAT-retentionsrater på

BIOMARKØRER for galdesyrediarré Den nylige øgede indsigt i galdesyrehomeostase og regulering har identificeret to biomarkører for BAD, der kan erstatte SeHCAT. 7α-hydroxy-4-cholestene-3-on (C4) er en galdesyreprecursor, der korrelerer med galdesyresyntesehastigheden. C4 er øget i BAD og har en sensitivitet på 87 % og specificitet på 86 % til diagnosticering af BAD defineret af SeHCAT

En anden biomarkør Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) frigives til portalcirkulationen fra den terminale ileum som reaktion på galdesyreabsorption. I leveren hæmmer FGF19 galdesyresyntesen, hvilket lokker til en negativ feedback-loop. Fasteværdier for FGF19 korrelerer omvendt med C4 og med SeHCAT, men sensitiviteten på 67 % og specificiteten på 77 % til påvisning af selv alvorlig BAD er klinisk utilstrækkelig.

Biomarkørernes ydeevne i en moderne dansk befolkning. Efterforskerne undersøgte C4 og FGF19 i to pilotstudier i udvalgte populationer og etablerede yderligere et dansk nationalt samarbejde med fire universitetshospitaler og rekrutterede prospektivt 71 forsøgspersoner. Den positive test-cut-off C4 ≥ 46 ng/ml havde 52 % sensitivitet og 91 % specificitet til påvisning af BAD defineret ved SeHCAT ≤ 10 %.

Analysen af ​​disse resultater og litteraturen tyder på, at hensyntagen til levercirrhose, hyperbilirubinæmi og brug af alkohol og statiner kan øge det diagnostiske udbytte af C4.

BEHANDLING AF GALDESYRE DIARHE Sequestranter binder galdesyrer i tarmens lumen og afhjælper dermed diarrésymptomerne. Førstelinjebehandlingen er kolestyramin, men denne pulverformulering er usmagelig med en lav patientacceptabilitet. Colesevelam-tabletter tolereres meget bedre, og derfor er placebokontrollerede undersøgelser af colesevelam for BAD berettiget.

En systematisk gennemgang fandt, at kolestyramin var effektivt hos 70 % af BAD-patienterne. Et placebokontrolleret forsøg med colesevelam hos patienter med mistanke om type 1 BAD. Diarré intention-to-treat remissionsrater var 67 % for colesevelam og 27 % for placebo (p=0,057), men ekstreme udvælgelseskriterier bremsede rekrutteringen, og undersøgelsen sluttede for tidligt. Det skal bemærkes, at kun én af 19 faldt fra på grund af bivirkninger til colesevelam. Sammenfattende har colesevelam og cholestyramin lignende responsrater på 70 %. For et klinisk forsøg er colesevelam overlegen på grund af effektiv blinding og en meget lavere frafaldsrate.

METODER Effektparametre ved kronisk diarré Symptomer rapporteret af dagbog Bristol afføringsskalaen (BSFS) klassificerer afføring fra 1 (hårde klumper) til 7 (helt vandet). Kliniske forsøg bruger ofte en syv-dages dagbog. Patienter med en organisk årsag til diarré har oftere ≥3 afføringer om dagen eller en konsekvent vandig afføringskonsistens (BSF≥6) end dem, der har en funktionel årsag til diarréen.

Kriterier for aktivitet og remission af diarré (Hjortswangs kriterier) Hjortswang korrelerede kroniske diarrésymptomer med indvirkning på livskvaliteten for patienter med mikroskopisk colitis, og validerede definitionen af ​​klinisk aktivitet som ≥ 3 afføringer om dagen eller ≥ 1 vandig afføring (BSF 6- 7) og eftergivelse som

MEDICIN Colesevelam Hospitalsapoteket i Region Hovedstaden overkapsler colesevelam-tabletter med Capsugel® DBcaps®

Placebo Matrix placebo-tabletter, overindkapslet som colesevelam-tabletterne. Der forventes ingen bivirkninger.

Dosis: En, to eller tre kapsler á 625 mg to gange dagligt. Dosis titreres af en central blindet undersøgelsessygeplejerske uden kontakt til efterforskerne.

EFFEKTBEREGNING Antaget

• remissionsrate på 67 % for colesevelam og 27 % for placebo.
• tosidet α = 0,05 og β = 0,20 (dvs. 80 % effekt).
• 1:1 tildeling. Dette giver 23 forsøgspersoner med BAD i hver arm (G.Power 3.1: z-test af to uafhængige proportioner). 27 % af forsøgspersonerne i vores prospektive pilotundersøgelse, der ville være kvalificerede til SINBAD-undersøgelsen, havde SeHCAT

BIOKEMI C4 og galdesyrearter analyseres med væskekromatografi - tandem massespektrometri. FGF19 analyseres med ELISA (R&D Systems, MN, USA).

De deltagende centres hospitalslaboratorier udfører de rutinemæssige biokemiske analyser.

STUDIEPLAN Forscreening

1. Vi sender en skriftlig invitation til berettigede patienter, som allerede er henvist til SeHCAT
2. Ved det første SeHCAT-besøg gives yderligere information, og der indhentes frivilligt informeret samtykke.

Studiebesøg 1 - Dag 1: start af baseline-registrering Investigatoren opretter en elektronisk Case Record Form (EasyTrial) inklusive medicinsk og kirurgisk historie, medicin og fysisk status. Baseline blodanalyser omfatter ALT, ALP, bilirubin, amylase; og på indikation HCG.

Efterforskeren underretter den henvisende læge.

Deltagerne starter Studiedagbog 1 (screening+baseline).

Studiebesøg 2 - Dag 8: Screeningsresultater - randomisering Dette er sideløbende med det andet SeHCAT-besøg. Alle forsøgspersoner mødes i fasten til blodprøvetagning. Alle forsøgspersoner besvarer baseline-spørgeskemaerne (SHS, GSRS, SF36v2).

Screeningsdagbogen vurderes:

Forsøgspersoner uden diarré: kan ikke fortsætte til randomisering.

1. SeHCAT-resultater registreres, når de er tilgængelige
2. Resultat af den diagnostiske undersøgelse registreres ved en 6-måneders telefonopfølgning.

Forsøgspersoner med diarré: Fortsæt til randomisering. Emnet

• får en unikt nummereret behandlingspakke
• starter Studiedagbog 2
• ringes op af den centrale undersøgelsessygeplejerske for planlægning af dosistitrering

Telefonkonsultation - Dag 9 (behandlingsdag 2):

Studiesygeplejersken tager en anamnese med bivirkninger og titrerer dosis

Telefonkonsultation - dag 13 (± 1 dag): Slut på indkøringsperiode Som dag 9.

Ad hoc telefonkonsultationer Enhver ændring i dosis kræver en opfølgende telefonkonsultation efter 2-3 dage.

Studiebesøg 3 - Dag 21 (+ 1-3 dage) Intervention-Afslutning Interventionen er afsluttet på dag 20.

Efterforskeren:

• Samler studiedagbog 2
• Tager en historie med AE'er
• Indsamler overskydende medicin for at vurdere compliance
• Uddeler spørgeskemaer
• Bestiller opfølgende blodanalyse
• Planlægger telefonkonsultation ved studieslut

Telefonkonsultation - Studiedag 26 (± 2 dage): Klinisk undersøgelse afsluttet AE-registrering fortsætter tre dage efter endt behandling.

Efterforskeren:

• Vurder biokemiske AE'er

  o Informerer om resultater

• Tager en historie med AE'er
• Tager affære, hvis det er nødvendigt

Seks måneders opfølgning Spørgeskemaerne omfordeles. Patientens medicinske journal kontrolleres, og der foretages et telefoninterview for at notere enhver afgørende diagnose på patientens diarré og (hvis nogen) anti-diarré medicin