Sequestrant Colesevelamin vaikutus sappihapporipuliin (SINBAD)

ONGELMA Sappihapporipuli (BAD) vaikuttaa 1 prosenttiin väestöstä, ja monet ihmiset elävät sairauden ja sen aiheuttaman heikentyneen elämänlaadun kanssa tietämättään. Nykyinen scintigrafinen seleno-homo-taurokolihapporetentiotesti (SeHCAT) on aikaa vievä, kallis ja aiheuttaa diagnostisen pullonkaulan. SeHCAT-testi ei ole saatavilla monissa maissa, mukaan lukien Yhdysvalloissa. Biomarkkeri 7α-hydroksi-4-kolesteen-3-oni (C4) voisi tarjota halvan ja saatavilla olevan diagnostisen vaihtoehdon monien diagnosoimattomien potilaiden ongelman ratkaisemiseksi. Keskeinen vaihe tässä on C4-testin validointi lumelääkekontrolloidulla hoitovaikutuksella.

TARKOITUS

1. Kolesevelamin tehon ja turvallisuuden määrittäminen sappihapporipulin hoidossa

   ja

2. 2. Korreloida sekä nykyinen scintigrafinen 75-seleenikonjugoitu Tauro-homokolihapporetentiotesti (SeHCAT) että BAD 7alfa-hydroksi-4-kolesten-3-onin (C4) biokemiallinen markkeri kolesevelaamihoitovasteeseen ja validoida VABAD-tutkimuksessa määritetyt raja-arvot

TAUSTA Krooninen ripuli vaikuttaa 4–5 %:iin länsimaisista aikuisväestöstä ja johtaa usein erikoislääkärilähetteisiin ja endoskopioihin. BAD:n diagnostisen SeHCAT-testin saatavuus on rajallinen, ja BAD sekoitetaan usein ärtyvän suolen oireyhtymäksi (IBS). 32 %:lla potilaista, joilla on kaksi kolmesta IBS-alatyypistä, on BAD ja BAD:n esiintyvyys yleisväestössä on siten noin 1 %.

Sappihapporipulin DIAGNOOSI Nykyinen BAD:n diagnostinen testi on SeHCAT-sintigrafinen retentiotesti, jossa käytetään 75Selenium-leimattua homo-tauro-kolihappoa. y-emissio mitataan päivänä 1 ja uudelleen päivänä 8. Seitsemän päivän SeHCAT-retentionopeudet

Sappihapporipulin biomarkkerit Viimeaikainen lisääntynyt näkemys sappihapon homeostaasista ja säätelystä on tunnistanut kaksi BAD:n biomarkkeria, jotka voivat korvata SeHCAT:n. 7α-hydroksi-4-koleseeni-3-oni (C4) on sappihapon esiaste, joka korreloi sappihappojen synteesinopeuden kanssa. C4 on lisääntynyt BAD:ssa, ja sen herkkyys on 87 % ja spesifisyys 86 % SeHCAT:n määrittelemän BAD:n diagnosoimiseksi.

Toinen biomarkkeri Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19) vapautuu portaaliverenkiertoon terminaalisesta sykkyräsuolesta vasteena sappihapon absorptiolle. Maksassa FGF19 estää sappihapposynteesiä ja houkuttelee negatiivisen palautesilmukan. FGF19:n paastoarvot korreloivat käänteisesti C4:n ja SeHCAT:n kanssa, mutta 67 %:n herkkyys ja 77 %:n spesifisyys jopa vaikean BAD:n havaitsemiseksi on kliinisesti riittämätön.

Biomarkkerien suorituskyky nykyaikaisessa tanskalaisessa populaatiossa Tutkijat tutkivat C4:ää ja FGF19:ää kahdessa pilottitutkimuksessa valituissa populaatioissa ja loivat lisäksi Tanskan kansallisen yhteistyön neljän yliopistollisen sairaalan kanssa ja rekrytoivat 71 koehenkilöä. Positiivisen testin raja-arvolla C4 ≥ 46 ng/ml oli 52 % herkkyys ja 91 % spesifisyys SeHCAT:n määrittelemän BAD:n havaitsemiseksi ≤ 10 %.

Näiden tulosten ja kirjallisuuden analyysi viittaa siihen, että maksakirroosin, hyperbilirubinemian sekä alkoholin ja statiinien käytön huomioon ottaminen voi lisätä C4:n diagnostista saantoa.

SAPPIHAPORIPUN HOITO Sekvestrantit sitovat sappihappoja suolen ontelossa ja siten lievittävät ripulin oireita. Ensimmäisen linjan hoito on kolestyramiini, mutta tämä jauheformulaatio on vastenmielinen, ja potilas ei hyväksy sitä. Kolesevelaamitabletit ovat paljon paremmin siedettyjä, ja siksi lumekontrolloidut kolesevelaamin tutkimukset BAD:n hoidossa ovat perusteltuja.

Järjestelmällinen tarkastelu osoitti kolestyramiinin olevan tehokas 70 %:lla BAD-potilaista. Plasebokontrolloitu kolesevelaamitutkimus potilailla, joilla epäillään tyypin 1 BAD:ta. Ripulin hoitoaikeiden remissioaste oli 67 % kolesevelaamin ja 27 % lumelääkkeen kohdalla (p = 0,057), mutta äärimmäiset valintakriteerit hidastivat rekrytointia ja tutkimus päättyi ennenaikaisesti. On huomattava, että vain yksi 19:stä jäi kesken kolesevelamin sivuvaikutusten vuoksi. Yhteenvetona voidaan todeta, että kolesevelaamin ja kolestyramiinin vasteprosentti on samanlainen, 70 %. Kliinisessä tutkimuksessa kolesevelaami on ylivoimainen tehokkaan sokeuttamisen ja paljon pienemmän keskeyttämisprosentin ansiosta.

MENETELMÄT Vaikutusparametrit kroonisessa ripulissa Päiväkirjan ilmoittamat oireet Bristolin ulosteen muoto-asteikko (BSFS) luokittelee ulosteen 1 (kovat kyhmyt) ja 7 (täysin vetiset). Kliinisissä kokeissa käytetään usein seitsemän päivän päiväkirjaa. Potilailla, joilla on orgaaninen ripulin syy, uloste on useammin ≥3 päivässä tai uloste on jatkuvasti vetistä (BSF≥6) kuin niillä, joilla on ripulin toiminnallinen syy.

Ripulin aktiivisuuden ja remission kriteerit (Hjortswangin kriteerit) Hjortswang korreloi kroonisen ripulin oireet ja vaikutusta elämänlaatuun potilailla, joilla oli mikroskooppinen paksusuolitulehdus, ja validoi kliinisen aktiivisuuden määritelmäksi ≥ 3 ulostetta päivässä tai ≥ 1 vetinen uloste (BSF 6- 7) ja remissio as

LÄÄKE Kolesevelami Pääkaupunkiseudun sairaala-apteekki ylikapseloi kolesevelaamitabletit Capsugel® DBcaps®:lla

Placebo Matrix -plasebotabletit, jotka on ylikapseloitu kolesevelaamitabletteina. Sivuvaikutuksia ei ole odotettavissa.

Annos: Yksi, kaksi tai kolme 625 mg:n kapselia kahdesti päivässä. Keskussokkoutunut tutkimushoitaja titraa annoksen ilman yhteyttä tutkijoihin.

TEHOLASKUNTA Oletus

• remissioaste oli 67 % kolesevelaamilla ja 27 % lumelääkkeellä.
• kaksipuolinen α = 0,05 ja β = 0,20 (ts. 80% teho).
• 1:1 jako. Tämä antaa 23 koehenkilöä, joilla on BAD kummassakin käsivarressa (G.Power 3.1: z-testi kahdesta riippumattomasta suhteesta). 27 %:lla prospektiivisen pilottitutkimuksemme koehenkilöistä, jotka olisivat kelvollisia SINBAD-tutkimukseen, oli SeHCAT

BIOKEMIA C4 ja sappihappolajit analysoidaan nestekromatografialla - tandem-massaspektrometrialla. FGF19 analysoidaan ELISA:lla (R&D Systems, MN, USA).

Osallistuvien keskusten sairaalalaboratoriot tekevät rutiininomaiset biokemialliset analyysit.

OPINTOSUUNNITELMA Esitarkastus

1. Lähetämme kirjallisen kutsun kelvollisille potilaille, jotka on jo lähetetty SeHCAT:iin
2. Ensimmäisellä SeHCAT-käynnillä annetaan lisätietoja ja hankitaan vapaaehtoinen tietoinen suostumus.

Tutkimuskäynti 1 - Päivä 1: perusrekisteröinnin aloitus Tutkija luo sähköisen tapausrekisteröinnin (EasyTrial), joka sisältää lääketieteellisen ja kirurgisen historian, lääkityksen ja fyysisen tilan. Perustason verianalyysit sisältävät ALT, ALP, bilirubiini, amylaasi; ja indikaatiolla HCG.

Tutkija ilmoittaa asiasta lähettäneelle lääkärille.

Osallistujat aloittavat Study Diary 1:n (seulonta+perustila).

Tutkimuskäynti 2 - Päivä 8: Seulontatulokset - satunnaistaminen Tämä tapahtuu samanaikaisesti toisen SeHCAT-käynnin kanssa. Kaikki tutkittavat tapaavat paastossa verinäytteitä varten. Kaikki koehenkilöt vastaavat peruskyselyihin (SHS, GSRS, SF36v2).

Seulontapäiväkirjaa arvioidaan:

Koehenkilöt, joilla ei ole ripulia: ei voi jatkaa satunnaistamista.

1. SeHCAT-tulokset rekisteröidään, kun ne ovat saatavilla
2. Diagnoosityön tulos kirjataan kuuden kuukauden puhelinseurantaan.

Potilaat, joilla on ripuli: jatka satunnaistamista. Aihe

• annetaan yksilöllisesti numeroitu hoitopaketti
• alkaa Opintopäiväkirja 2
• keskussairaanhoitaja soittaa hänelle annostitrauksen suunnittelua varten

Puhelinneuvonta – päivä 9 (hoitopäivä 2):

Tutkimussairaanhoitaja kerää haittatapahtumien historian ja titraa annoksen

Puhelinneuvonta - päivä 13 (± 1 päivä): Sisäänajojakson loppu Kuten 9. päivänä.

Ad hoc -puhelinneuvottelut Kaikki annoksen muutokset edellyttävät puhelinneuvontaa 2-3 päivän kuluttua.

Opintokäynti 3 - Päivä 21 (+ 1-3 päivää) Interventio-Loppu Interventio on päättynyt päivänä 20.

Tutkija:

• Kerää opintopäiväkirjaa 2
• Kertoo AE:n historian
• Kerää ylimääräiset lääkkeet noudattamisen arvioimiseksi
• Jakaa kyselylomakkeita
• Tilaa seurantaverianalyysin
• Aikataulut opiskelun lopun puhelinneuvonta

Puhelinneuvonta - Tutkimuspäivä 26 (± 2 päivää): Kliinisen tutkimuksen lopussa AE-rekisteröinti jatkuu kolme päivää hoidon päättymisen jälkeen.

Tutkija:

• Arvioi biokemialliset haittavaikutukset

  o Tiedottaa tuloksista

• Kertoo AE:n historian
• Toimii tarvittaessa

Kuuden kuukauden seuranta Kyselylomakkeet jaetaan uudelleen. Potilaan lääketieteellinen asiakirja tarkistetaan ja puhelinhaastattelu tehdään, jotta voidaan todeta mikä tahansa lopullinen diagnoosi potilaan ripulista ja (jos on) ripulilääkkeestä