2型糖尿病における夜間血圧に対するダパグリフロジンの効果

2型糖尿病における夜間血圧に対するダパグリフロジンの効果

研究の種類: 無作為化、多中心、プラセボ対照、単盲検パイロット研究。

センター: マドリッドの各地域にある 3 つの大学病院とプライマリ ケア センター (ラパス、クリニコ サン カルロス、10 月 12 日)

第一目的：

アルブミン尿レベルが 30 以上および 3000 未満の患者を対象に、12 週間にわたる夜間血圧 (ABPM で測定) の変化に及ぼす、糖尿病患者の治療へのダパグリフロジン 1 日あたり 10 mg の追加の影響をプラセボの追加と比較して調査することクレアチニン mg/g および推定糸球体濾過速度 ≥ 60 mL/min/1.73 平方メートル。

第二の目的:

• 糖尿病患者の治療にダパグリフロジンを毎日 10 mg 追加した場合と、プラセボを追加した場合と比較して、高血圧患者のサブグループにおける 12 週間にわたる夜間血圧（ABPM で測定）の変化に及ぼす影響を調査すること。 300 mg/g クレアチニン）アルブミン尿レベル。
• 非常に高い血圧（> 300 mg/g クレアチニン）アルブミン尿レベル。
• 調査した患者の2つのサブグループにおけるアルブミン尿、オフィス血圧およびHBA1Cの変化

方法:

この臨床試験は、規制 (EU) No 536/2014 および臨床試験に適用されるすべての規制要件に基づき、このプロトコルに従って、Good Clinical Practice の原則に従って実施されます。

忍耐：

2型糖尿病患者は、糖尿病と診断されてからの期間や受けた治療の種類に関係なく、マドリードの3つの大学病院エリアのプライマリケア環境で募集されました。

介入の説明: 評価中の薬剤であるダパグリフロジンは、血糖コントロールを改善するために2型糖尿病を患う18歳以上の成人に使用することが承認されており、食事と運動だけでは良好な血糖コントロールが達成できない場合に単独療法で使用することができます。また、メトホルミンの使用は、不耐症のため、またはインスリンを含む他の血糖降下薬を食事や運動に加えても良好な血糖コントロールが達成できない場合には、その併用が適応とされません。 この研究では、その使用が許可されている条件に同意して使用されます。

研究の参加者は、主治医から受けている糖尿病の治療に加えて、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジニンに似たプラセボを1日1回10mg投与される。 ランダム化スキームは以下の通りです。

ランダム化:

アルブミン尿レベルに基づいて 2 つの層が考慮されます。

• 高アルブミン尿（クレアチニン 30 ～ 300 mg/g）
• 非常に高い (>300 mg/g クレアチニン) 患者は、ダパグリフロジンまたはプラセボのいずれかに 2:1 の比率で無作為に割り当てられます。

患者総数: 225;として配布されます:

• 150人の糖尿病患者がダパグリフロジン（単回投与で10mg/日）で治療され、その半数は高アルブミン尿レベル（アルブミン尿30～300 mg/gクレアチニン）であり、残りの半数は非常に高いアルブミン尿レベル（アルブミン尿＞300 mg/gクレアチニン）であった。 )
• プラセボで治療された糖尿病患者 75 名、そのうちの半数は高アルブミン尿レベル (アルブミン尿 30 ～ 300 mg/g クレアチニン) で、残りの半数は非常に高いアルブミン尿レベル (アルブミン尿 > 300 mg/g クレアチニン) でした。 無作為化は、アルブミン尿層と、参加病院（3病院）。センター固有のランダム化リスト（実薬治療またはプラセボ）は、各患者に割り当てられた治療コードとともにプロジェクトオフィスで一元的に作成されます。 割り当ては、割り当てられた薬剤コードが入った連続番号が付けられた不透明な密封封筒によって隠蔽されます。 封筒は、参加者の名前が適切な封筒に書かれた後にのみ、順番に開ける必要があります。

訪問、変数、測定:

各患者において、0週目（募集およびランダム化）、4週目、8週目、および12週目に4回の臨床来院が計画されています。 病気の個人および家族歴、臨床検査（診察室血圧測定を含む）、ABPM、および血液および尿サンプルに関する情報は、来院時に採取されます。血液および尿サンプルで測定される変数は、主治医の基準によって異なります。 この試験では、HbA1c、血清クレアチニン、推定糸球体濾過率 (eGFR) およびアルブミン尿のみが必須です。 個人歴および家族歴を除くすべての情報は、第 12 週目にも収集されます。投薬終了から 30 日後 (第 12 週目の訪問)、安全性を評価するために参加者全員に電話で連絡されます。 CRF で必要とされる初期検査データについては、過去 3 か月以内にプライマリケアで取得されたデータが有効である可能性があります。 これらのデータは研究の最後に繰り返されます。 患者は来院前に研究に対するインフォームドコンセントに署名する。 このプロトコルに含まれる血液サンプルの抽出は、通常の臨床実践に従って各臨床現場で行われ、処理され、分析されます。 この研究では血液サンプルの保管は必要ありません。

ABPM は、Mobil-o-Graph を使用して測定され、24 時間の上腕血圧と中心血圧、脈波伝播速度と心拍数が得られます。 患者の活動日記は記録されないため、この研究では夜間（または夜間）血圧は午後12時から午後12時までの期間内の測定値を指します。午前6時まで

サンプルサイズの考慮事項: 研究の主な目的として、平均夜間収縮期血圧の変化を実薬群とプラセボ群の間で比較します。

SGLT2 阻害剤の使用は、診察室血圧の 4 ～ 8 mmHg の低下に関連していると報告されており、外来血圧モニタリングを使用するとさらに低下する可能性があります。15 両側検定でアルファ誤差 0.05 を受け入れると、統計的に検出力 80% (ベータ誤差 = 0.2) を得るには、実薬群で 150 人の患者、プラセボ群で 75 人の患者 (2:1 ランダム化) が必要です。プラセボと実薬治療の間の平均夜間血圧の5 mmHg以上の有意な差（期待される効果の控えめな推定値）。 標準偏差は 12 mmHg と想定され、中退率は 9% と予想されます。

アルブミン尿レベルによる事前に指定されたサブグループ分析では、このサンプル サイズ (実薬治療で 75、プラセボで 37) により、各アルブミン尿層内で、同じ仮定とアルファ誤差とベータ誤差で、統計的に有意な差異を検出できます。両群（実薬治療とプラセボ）間の平均夜間血圧の低下は 7.1 mmHg であり、効果は依然として期待できる範囲内です。

データ管理: データは、高血圧病棟とプライマリケアセンターの両方で参加する医師と看護師によって電子 CRF に収集されます。 データの品質を向上させ、クエリの必要性を減らすために、許容可能な値の範囲と変数間の論理ルールが実装されます。

データの処理、通信、転送は、個人データの保護に関する基本法 15/1999、12 月 13 日の規定に従って行われます。

試験文書は、研究完了後 25 年間、各施設で保管および保管されます。

分析計画: 主な分析では、夜間血圧のベースライン値と最終来院値、およびアルブミン尿の各層内の対象となる残りのすべての量的変数を、対応のある t 検定によって比較します。 アルブミン尿レベルが高い患者および非常に高い患者におけるベースラインから最終来院までの夜間血圧の変化を、t 検定を使用してプラセボと比較します。

変数は、考慮される変数のタイプに応じて、平均 (および標準偏差) または比率によって記述されます。 仮説の検定に離散変数が含まれる場合は常に、カイ二乗検定が使用されます。

治療群とプラセボ群の比較性をテスト（変数に応じて t スチューデントまたはカイ二乗検定）してランダム化を評価し、必要に応じて線形回帰を使用して潜在的な交絡因子を調整します。ランダム化時のアルブミン尿の層がモデルに強制的に組み込まれます。

二次目的に対応するために、無作為化時にアルブミン尿の各層に対して同じ分析が行われます。

3か月の追跡調査を完了した患者のみが分析されます。 追跡調査を完了していない患者は、プロトコールを遵守した患者と比較されます。

中間分析は予定されていない。 p 値 <0.05 は統計的に有意であるとみなされます。

トライアルの終了:

この治験は、最後に採用された患者の最後の来院をもって終了します。 研究手順が適正臨床基準（GCP）に従って実施されていない場合、研究は中止される場合があります。 また、この研究またはダパグリフロジンを用いた他の研究において安全性への懸念が生じた場合、プロモーターは研究全体を途中で終了する可能性があります。

倫理的問題:

採用訪問では、基準を満たし参加に招待されたすべての患者は、研究に関する十分な書面による情報を受け取り、参加に関する質問を研究者に質問する機会が与えられ、決定を下すための十分な時間が与えられます。 これらすべての後、彼らはランダム化の前に、参加の承諾に署名し、日付を記入します。 これは「低レベル介入試験」[「RD 1090/2015 de 4 de diciembre」]として提案された試験であり、すべての参加者はこの場合保険でカバーされます。

この研究は、ヘルシンキ宣言とその後の修正の原則、適正臨床基準、およびスペインのデータ保護法の要件を含む適用法に従って行われます (「Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016」、「Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácterpersonal」、および「RD1720/2007」）、「情報」に記載されているとおり患者シート用」。 データはオンラインで入力され、専用サーバーの集中データベースに安全に保管されます。 eCRF にアクセスするには、研究の開発を可能にするアクセスが制限されたユーザー名とパスワードが、治験に参加するすべての研究者 (コーディネーターや CRO を含む) に割り当てられます。 患者のすべての個人識別データは残りのデータから分離され、主治医のみが経過観察を可能にするためにその情報にアクセスできるようになります。 分析ではすべてのデータが匿名で扱われ、研究の報告書には患者を特定できる情報は含まれません。

臨床研究は保健当局と倫理委員会の審査を受け、規制当局と倫理委員会の承認が得られた場合にのみ開始される。

追跡調査の終了時に、すべての患者は研究中に残った治療グループについて知らされ、主治医によって自分の状態に対する標準治療を継続します。

研究の潜在的なリスクと利点: 研究中の薬剤はスペインで受け入れられており、対象となる種類の患者の治療に一般的に使用されています。 仕様で承認されたとおりに管理されます。 その使用は証拠に基づいており、その安全性と有効性は十分に文書化されています。

この研究に含まれるすべての検査と手順は、患者にリスクをもたらさず、研究の主な結果にとって基本であるABPMを除いて、糖尿病患者における通常の臨床実践です。