Влияние дапаглифлозина на артериальное давление в ночное время при диабете 2 типа

Влияние дапаглифлозина на ночное артериальное давление при сахарном диабете 2 типа

ТИП ИССЛЕДОВАНИЯ: Рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое, простое слепое пилотное исследование.

ЦЕНТРЫ: Три университетские больницы и центры первичной медико-санитарной помощи в их районе в Мадриде (клиника Сан-Карлос, Ла-Пас, 12 октября)

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ:

Изучить влияние добавления дапаглифлозина в дозе 10 мг в день к лечению пациентов с диабетом по сравнению с добавлением плацебо на изменение ночного артериального давления (измеряемого с помощью СМАД) в течение 12 недель у пациентов с уровнем альбуминурии ≥ 30 и < 3000. мг/г креатинина и расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин/1,73 м2.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

• Изучить влияние добавления дапаглифлозина в дозе 10 мг в день к лечению пациентов с диабетом по сравнению с добавлением плацебо на изменение ночного артериального давления (измеряемого с помощью СМАД) в течение 12 недель в подгруппе пациентов с высоким (30-30 300 мг/г креатинина) уровень альбуминурии.
• Изучить влияние добавления дапаглифлозина в дозе 10 мг в день к лечению пациентов с диабетом по сравнению с добавлением плацебо на изменение ночного артериального давления (измеряемого с помощью СМАД) в течение 12 недель в подгруппе пациентов с очень высоким (> 300 мг/г креатинина) уровни альбуминурии.
• Изменения показателей альбуминурии, офисного АД и HBA1C в двух исследуемых подгруппах пациентов

МЕТОДЫ:

Это клиническое исследование будет проводиться в соответствии с настоящим Протоколом, в соответствии с Регламентом (ЕС) № 536/2014 и всеми нормативными требованиями, применимыми к клиническим испытаниям, и в соответствии с принципами надлежащей клинической практики.

ПАЦИЕНТЫ:

Пациенты с диабетом 2 типа, набранные в учреждения первичной медико-санитарной помощи в районе трех университетских больниц в Мадриде, независимо от времени, прошедшего с момента постановки диагноза, и типа лечения, полученного от их диабета.

ОПИСАНИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА: Изучаемый препарат дапаглифлозин одобрен для применения у взрослых в возрасте 18 лет и старше с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля и может использоваться в качестве монотерапии, когда диета и физические упражнения сами по себе не обеспечивают хорошего гликемического контроля. и использование метформина не показано из-за непереносимости или в сочетании с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда они в сочетании с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают хорошего гликемического контроля. В этом исследовании он будет использоваться в соответствии с условиями, на которых его использование разрешено.

Участники исследования, в дополнение к лечению диабета, которое они получали от своего лечащего врача, будут получать 10 мг один раз в день дапаглифлозина или плацебо, напоминающего дапаглифлозинин. Схема рандомизации приведена ниже.

РАНДОМИЗАЦИЯ:

В зависимости от уровня альбуминурии будут рассмотрены два слоя:

• Высокая альбуминурия (30-300 мг/г креатинина)
• Очень высокий (>300 мг/г креатинина) Пациенты будут рандомизированы для приема дапаглифлозина или плацебо в соотношении 2:1.

Общее количество пациентов: 225; распространяется как:

• 150 пациентов с диабетом, получавших дапаглифлозин (10 мг/сут однократно), половина из них с высоким уровнем альбуминурии (альбуминурия 30–300 мг/г креатинина) и половина с очень высоким уровнем альбуминурии (альбуминурия > 300 мг/г креатинина). )
• 75 пациентов с диабетом, получавших плацебо, половина из них с высоким уровнем альбуминурии (альбуминурия 30-300 мг/г креатинина) и половина с очень высоким уровнем альбуминурии (альбуминурия > 300 мг/г креатинина). Рандомизация будет стратифицирована по слоям альбуминурии и участвующая больница (три больницы); списки рандомизации для конкретного центра (активное лечение или плацебо) будут подготовлены централизованно в офисе проекта с кодом лечения, присвоенным каждому пациенту. Распределение будет скрыто с помощью последовательно пронумерованных, непрозрачных, запечатанных конвертов, содержащих назначенный код лекарства. Конверты следует вскрывать последовательно и только после того, как имя участника будет написано на соответствующем конверте.

ВИЗИТЫ, ПЕРЕМЕННЫЕ И ИЗМЕРЕНИЯ:

У каждого пациента запланировано четыре клинических визита в 0 (набор и рандомизация), 4, 8 и 12 недель. Информация о личном и семейном анамнезе, клиническом осмотре (включая определение офисного АД), СМАД и образцах крови и мочи будет получена на визитах 0. Показатели, измеряемые в образцах крови и мочи, зависят от критериев лечащего врача. Для этого исследования обязательными являются только HbA1c, креатинин сыворотки, расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) и альбуминурия. Вся эта информация, за исключением личной и семейной истории болезни, также будет собрана на 12-й неделе. Через тридцать дней после окончания приема лекарств (посещение на 12-й неделе) со всеми участниками свяжутся по телефону для оценки безопасности. Для исходных лабораторных данных, требуемых в ИРК, действительными могут быть данные, полученные в первичной медико-санитарной помощи за предыдущие 3 месяца. Эти данные будут повторены в конце исследования. Информированное согласие на исследование будет подписано пациентами до поступления в больницу. Извлечение образцов крови, включенное в этот протокол, будет проводиться, обрабатываться и анализироваться в каждом клиническом учреждении в соответствии с обычной клинической практикой. В этом исследовании хранение образцов крови не требуется.

СМАД будет измеряться с помощью Mobil-o-Graph, который даст нам 24-часовое плечевое и центральное АД, а также скорость пульсовой волны и частоту сердечных сокращений. Поскольку дневник активности пациента не будет вестись, в данном исследовании под ночным (или ночным) артериальным давлением понимаются измерения в период с 12:00 до 20:00. до 6.00 утра

ВОПРОСЫ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ: Для основной цели исследования изменения среднего ночного систолического артериального давления будут сравниваться между группами активного лечения и плацебо.

Сообщалось, что использование ингибиторов SGLT2 связано со снижением офисного артериального давления на 4-8 мм рт. ст., причем снижение может быть еще выше при использовании амбулаторного мониторинга АД.15 Если принять альфа-ошибку 0,05 в двустороннем тесте, необходимо 150 пациентов в группе активного лечения и 75 в группе плацебо (рандомизация 2:1), чтобы иметь мощность 80% (бета-ошибка = 0,2) для статистического обнаружения. значимая разница, превышающая или равная 5 мм рт. ст., в среднем ночном АД между плацебо и активным лечением (консервативная оценка ожидаемого эффекта). Предполагается, что стандартное отклонение составляет 12 мм рт. ст., и ожидается, что показатель отсева составит 9%.

При предварительно заданном анализе подгрупп по уровням альбуминурии этот размер выборки (75 в группе активного лечения и 37 в группе плацебо) позволяет обнаружить как статистически значимую в пределах каждой страты альбуминурии и с теми же предположениями и альфа- и бета-ошибками разницу, превышающую или равную 7,1 мм рт. ст. в снижении среднего ночного АД между обеими группами (активное лечение и плацебо), эффект все еще находится в пределах того, что можно ожидать.

УПРАВЛЕНИЕ ДАННЫМИ: Данные будут собираться в электронной ИРК участвующими врачами и медсестрами как в отделениях гипертонии, так и в центрах первичной медико-санитарной помощи. Будет реализован ряд допустимых значений и логических правил для переменных, чтобы улучшить качество данных и уменьшить потребность в запросах.

Обработка, передача и передача данных будут осуществляться в соответствии с положениями Органического закона 15/1999 от 13 декабря о защите персональных данных.

Документация по испытаниям будет храниться на каждом участке в течение 25 лет после завершения исследования.

ПЛАН АНАЛИЗА: Основной анализ будет сравнивать базовые и конечные значения ночного артериального давления и всех остальных количественных переменных, представляющих интерес, в каждом слое альбуминурии с помощью парного t-критерия. Изменения ночного артериального давления от исходного до конечного визита у пациентов с высоким и очень высоким уровнем альбуминурии будут сравниваться с плацебо с помощью t-критерия.

Переменные будут описываться с помощью среднего (и стандартного отклонения) или пропорции в зависимости от типа рассматриваемой переменной. Всякий раз, когда проверка гипотезы может включать дискретные переменные, будет использоваться критерий хи-квадрат.

Будет проверена сопоставимость групп лечения и плацебо (критерий t-Стьюдента или критерий хи-квадрат, в зависимости от переменной) для оценки рандомизации, и при необходимости будет использоваться линейная регрессия для корректировки потенциальных искажающих факторов; слой альбуминурии при рандомизации будет форсирован в модели.

Чтобы ответить на второстепенные цели, такие же анализы будут проводиться для каждого слоя альбуминурии при рандомизации.

Будут проанализированы только пациенты, завершившие 3-месячное наблюдение. Пациентов, не завершивших последующее наблюдение, будут сравнивать с теми, кто придерживается протокола.

Промежуточный анализ не планируется. Значение p<0,05 будет считаться статистически значимым.

КОНЕЦ ИСПЫТАНИЯ:

Испытание заканчивается последним визитом последнего набранного пациента. Исследование может быть прекращено, если процедуры исследования не выполняются в соответствии с Надлежащей клинической практикой (GCP). Организатор также может досрочно прекратить все исследование, если в рамках данного исследования или любого другого исследования дапаглифлозина возникнут опасения по поводу безопасности.

ЭТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ:

Во время визита по набору все пациенты, отвечающие критериям и приглашенные для участия, получат адекватную письменную информацию об исследовании и будут иметь возможность задать исследователю любой вопрос, касающийся их участия, и им будет предоставлено достаточно времени для принятия решения. После всего этого они подпишут и поставят дату своего согласия на участие в нем до рандомизации. Это испытание предлагается как «испытание с низким уровнем вмешательства» [«RD 1090/2015 от 4 декабря»], и каждый участник будет застрахован на этот случай.

Это исследование будет проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и последующих поправок, надлежащей клинической практики и применимого законодательства, включая требования испанского закона о защите данных («Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016", "Ley Organica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal" и "RD1720/2007"), как описано в "Информации". для листа пациента». Данные будут вводиться онлайн и надежно храниться в централизованной базе данных на выделенном сервере. Для доступа к электронной ИРК каждому исследователю, участвующему в исследовании (включая координаторов и CRO), будет присвоено имя пользователя и пароль с ограниченным доступом для обеспечения возможности развития исследования. Все личные идентификационные данные пациентов будут отделены от остальных данных, и только лечащие врачи будут иметь доступ к этой информации для последующего наблюдения. Все данные будут обрабатываться анонимно при анализе, и ни один отчет об исследовании не будет содержать никакой информации, позволяющей идентифицировать пациентов.

Клиническое исследование будет рассмотрено органами здравоохранения и комитетом по этике, и исследование будет начато только после получения одобрения регулирующих органов и комитета по этике.

В конце наблюдения каждый пациент будет проинформирован о группе лечения, в которой он находился во время исследования, и продолжит стандартный уход за своим состоянием со стороны своего лечащего врача.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ РИСКИ И ПРЕИМУЩЕСТВА ИССЛЕДОВАНИЯ: Исследуемый препарат одобрен и широко используется в Испании для лечения пациентов, которые будут включены. Он будет управляться в соответствии с утвержденными в его спецификациях. Его использование основано на фактических данных, а его безопасность и эффективность хорошо задокументированы.

Все тесты и процедуры, включенные в исследование, являются обычной клинической практикой для пациентов с диабетом, за исключением СМАД, которое не представляет риска для пациента и является основным для основного результата исследования.