Effect van Dapagliflozine op de nachtelijke bloeddruk bij diabetes type 2

Effect van dapagliflozine op de nachtelijke bloeddruk bij diabetes type 2

SOORT ONDERZOEK: Gerandomiseerde, multicentrische, placebogecontroleerde, enkelblinde pilotstudie.

CENTRA: Drie universitaire ziekenhuizen en de eerstelijnszorgcentra in hun gebied in Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

HOOFDDOEL:

Om het effect te onderzoeken van de toevoeging van dagelijks 10 mg dapagliflozine aan de behandeling van diabetespatiënten in vergelijking met de toevoeging van placebo op de verandering in nachtelijke bloeddruk (gemeten door ABPM) gedurende 12 weken bij patiënten met albuminuriewaarden ≥ 30 en < 3000 mg/g creatinine en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:

• Om het effect te onderzoeken van de toevoeging van dagelijks 10 mg dapagliflozine aan de behandeling van diabetespatiënten in vergelijking met de toevoeging van placebo op de verandering in nachtelijke bloeddruk (gemeten door ABPM) gedurende 12 weken in de subgroep van patiënten met hoge (30- 300 mg/g creatinine) albuminuriespiegels.
• Om het effect te onderzoeken van de dagelijkse toevoeging van 10 mg dapagliflozine aan de behandeling van diabetespatiënten in vergelijking met de toevoeging van placebo op de verandering in nachtelijke bloeddruk (gemeten door ABPM) gedurende 12 weken in de subgroep van patiënten met zeer hoge (> 300 mg/g creatinine) albuminuriespiegels.
• Veranderingen in albuminurie, kantoor-BP en HBA1C in de twee onderzochte subgroepen van patiënten

METHODEN:

Deze klinische proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met dit protocol, onder Verordening (EU) nr. 536/2014 en alle wettelijke vereisten die van toepassing zijn op klinische proeven en volgens de principes van goede klinische praktijken.

PATIËNTEN:

Patiënten met type 2-diabetes die werden aangeworven in de eerstelijnszorg in het gebied van drie universitaire ziekenhuizen in Madrid, ongeacht de tijd sinds de diagnose en het type behandeling voor hun diabetes.

BESCHRIJVING VAN DE INTERVENTIE: Het geneesmiddel dat wordt geëvalueerd, dapagliflozine, is goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen van 18 jaar of ouder met diabetes mellitus type 2 voor het verbeteren van de glykemische controle en kan worden gebruikt in monotherapie wanneer dieet en lichaamsbeweging alleen geen goede glykemische controle bereiken en het gebruik van metformine is niet geïndiceerd vanwege intolerantie, of in combinatie met andere hypoglykemische middelen, waaronder insuline, wanneer deze, toegevoegd aan dieet en lichaamsbeweging, geen goede glykemische controle bereiken. In dit onderzoek zal het worden gebruikt in overeenstemming met de voorwaarden waarin het gebruik ervan is toegestaan.

De deelnemers aan de studie zullen, naast de behandeling van hun diabetes die ze kregen van hun behandelend arts, eenmaal daags 10 mg dapagliflozine of een op dapagliflozine lijkende placebo krijgen. Het randomiseringsschema volgt hieronder.

RANDOMISATIE:

Er worden twee lagen overwogen op basis van albuminurie-niveaus:

• Hoge albuminurie (30-300 mg/g creatinine)
• Zeer hoog (>300 mg/g creatinine) Patiënten worden gerandomiseerd naar dapagliflozine of placebo in een verhouding van 2:1.

Totaal aantal patiënten: 225; verdeeld als:

• 150 diabetespatiënten behandeld met dapagliflozine (10 mg/dag in een enkele dosis), de helft van hen met hoge albuminuriewaarden (albuminurie 30-300 mg/g creatinine) en de andere helft met zeer hoge albuminuriewaarden (albuminurie > 300 mg/g creatinine )
• 75 diabetespatiënten behandeld met placebo, de helft van hen met hoge albuminuriewaarden (albuminurie 30-300 mg/g creatinine) en de andere helft met zeer hoge albuminuriewaarden (albuminurie > 300 mg/g creatinine). De randomisatie zal worden gestratificeerd naar albuminurielagen en deelnemend ziekenhuis (drie ziekenhuizen); centrumspecifieke randomisatielijsten (actieve behandeling of placebo) zullen centraal op het projectbureau worden opgesteld met een behandelcode die aan elke patiënt wordt toegewezen. De toewijzing wordt verborgen door middel van opeenvolgend genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen die de toegewezen medicatiecode bevatten. De enveloppen moeten na elkaar worden geopend en pas nadat de naam van de deelnemer op de betreffende envelop is geschreven.

BEZOEKEN, VARIABELEN EN METINGEN:

Bij elke patiënt zijn vier klinische bezoeken gepland op 0 (rekrutering en randomisatie), 4, 8 en 12 weken. Informatie over persoonlijke en familiegeschiedenis van ziekte, klinisch onderzoek (inclusief bepaling van de bloeddruk op kantoor), ABPM en bloed- en urinemonsters worden verkregen bij bezoeken 0. De variabelen gemeten in de bloed- en urinemonsters zijn afhankelijk van het criterium van de behandelend arts. Voor deze studie zijn alleen HbA1c, serumcreatinine, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en albuminurie verplicht. Al deze informatie, behalve de persoonlijke en familiale ziektegeschiedenis, zal ook in week 12 worden verzameld. Dertig dagen na het einde van de medicatie (bezoek van week 12) zullen alle deelnemers telefonisch gecontacteerd worden om de veiligheid te beoordelen. Voor de initiële laboratoriumgegevens die vereist zijn in het CRF, kunnen gegevens die in de afgelopen 3 maanden in de eerstelijnszorg zijn verkregen geldig zijn. Deze gegevens worden aan het einde van het onderzoek herhaald. Geïnformeerde toestemmingen voor de studie zullen door de patiënten worden ondertekend voordat ze naar het ziekenhuis komen. Extracties van bloedmonsters die in dit protocol zijn opgenomen, zullen in elke klinische setting worden uitgevoerd, behandeld en geanalyseerd volgens de gebruikelijke klinische praktijk. Er is geen opslag van bloedmonsters nodig in dit onderzoek.

ABPM zal worden gemeten met behulp van Mobil-o-Graph die ons 24 uur brachiale en centrale BP geeft, evenals pulsgolfsnelheid en hartslag. Aangezien het activiteitendagboek van de patiënt niet wordt bijgehouden, verwijst de nachtelijke (of nachtelijke) bloeddruk in dit onderzoek naar metingen binnen de periode van 12.00 uur tot 12.00 uur. tot 6.00 uur

OVERWEGINGEN VOOR DE GROOTTE VAN DE STEEKPROEF: Voor het hoofddoel van de studie zullen veranderingen in de gemiddelde nachtelijke systolische bloeddruk worden vergeleken tussen de actieve behandeling en de placebogroep.

Er is gemeld dat het gebruik van SGLT2-remmers gepaard gaat met verlagingen van de bloeddruk op kantoor met 4-8 mmHg, verlagingen die zelfs nog hoger kunnen zijn bij gebruik van ambulante bloeddrukmeting.15 Als we een alfafout van 0,05 accepteren in een tweezijdige test, zijn er 150 patiënten nodig in de actieve behandelingsgroep en 75 in de placebogroep (2:1 randomisatie) om een ​​80% power (bètafout=0,2) te hebben om te detecteren als statistisch significant een verschil groter dan of gelijk aan 5 mmHg in gemiddelde nachtelijke bloeddruk tussen placebo en actieve behandeling (conservatieve schatting van het verwachte effect). De standaarddeviatie wordt verondersteld 12 mmHg te zijn en er wordt een uitval van 9% verwacht.

In de vooraf gespecificeerde subgroepanalyse op basis van albuminurieniveaus maakt deze steekproefomvang (75 bij actieve behandeling en 37 bij placebo) het mogelijk om binnen elke albuminurielaag en met dezelfde aannames en alfa- en bètafouten een verschil groter dan of gelijk aan statistisch significant te detecteren 7,1 mmHg in de verlaging van de gemiddelde nachtelijke bloeddruk tussen beide groepen (actieve behandeling en placebo), een effect dat nog binnen het verwachte bereik ligt.

GEGEVENSBEHEER: Gegevens worden verzameld in een elektronisch CRF door deelnemende artsen en verpleegkundigen, zowel op de hypertensieafdelingen als in de eerstelijnszorgcentra. Er wordt een reeks acceptabele waarden en logische regels tussen variabelen geïmplementeerd om de kwaliteit van de gegevens te verbeteren en de behoefte aan query's te verminderen.

De verwerking, communicatie en overdracht van gegevens zal in overeenstemming zijn met de bepalingen van de organieke wet 15/1999 van 13 december over de bescherming van persoonsgegevens.

Proefdocumentatie wordt gedurende 25 jaar na voltooiing van de studie op elke locatie bewaard en bewaard.

ANALYSEPLAN: De hoofdanalyse zal de basislijn- en eindbezoekwaarden van de nachtelijke bloeddruk en alle andere van belang zijnde kwantitatieve variabelen binnen elke laag van albuminurie vergelijken door middel van een gepaarde t-test. Veranderingen van de nachtelijke bloeddruk vanaf de basislijn tot het laatste bezoek bij patiënten met hoge en zeer hoge albuminurie-waarden zullen worden vergeleken met placebo met t-test.

Variabelen worden beschreven door middel van gemiddelde (en standaarddeviatie) of proportie, afhankelijk van het type variabele dat wordt overwogen. Wanneer de toetsing van de hypothese discrete variabelen kan omvatten, zal de chikwadraattoets worden gebruikt.

De vergelijkbaarheid van behandelings- en placebogroepen zal worden getest (t-student of chi-kwadraattoets, afhankelijk van de variabele) om randomisatie te beoordelen, en lineaire regressie zal worden gebruikt om, indien nodig, te corrigeren voor mogelijke confounders; laag van albuminurie bij randomisatie wordt in het model geforceerd.

Om te beantwoorden aan secundaire doelstellingen, zullen bij randomisatie dezelfde analyses worden uitgevoerd voor elke laag van albuminurie.

Alleen patiënten die de follow-up van 3 maanden voltooien, worden geanalyseerd. Patiënten die de follow-up niet voltooien, worden vergeleken met degenen die zich aan het protocol houden.

Er is geen tussentijdse analyse gepland. Een p-waarde <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

EINDE VAN DE PROEF:

De proef eindigt met het laatste bezoek van de laatst aangeworven patiënt. Het onderzoek kan worden beëindigd als de onderzoeksprocedures niet worden uitgevoerd volgens Good Clinical Practice (GCP). De promotor kan het gehele onderzoek ook voortijdig beëindigen als er zorgen ontstaan ​​over de veiligheid binnen dit onderzoek of in enig ander onderzoek met dapagliflozine.

ETHISCHE PROBLEMEN:

Tijdens het rekruteringsbezoek zullen alle patiënten die aan de criteria voldoen en die zijn uitgenodigd om deel te nemen, adequate schriftelijke informatie over het onderzoek ontvangen en de mogelijkheid krijgen om de onderzoeker vragen te stellen over hun deelname, en zullen voldoende tijd krijgen om een ​​beslissing te nemen. Na dit alles zullen ze hun acceptatie om eraan deel te nemen ondertekenen en dateren voorafgaand aan randomisatie. Dit is een proef die wordt voorgesteld als "proef met een laag interventieniveau" ["KB 1090/2015 de 4 de diciembre"] en elke deelnemer zal voor deze gevallen door een verzekering worden gedekt.

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en latere wijzigingen, Good Clinical Practice en de toepasselijke wetgeving, inclusief de vereisten van de Spaanse wet inzake gegevensbescherming ("Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016", "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal", en "RD1720/2007"), zoals beschreven in de "Informatie voor het patiëntenblad". Gegevens worden online ingevoerd en veilig opgeslagen in een gecentraliseerde database op een speciale server. Om toegang te krijgen tot de eCRF, wordt aan elke onderzoeker in het onderzoek (inclusief coördinatoren en CRO) een gebruikersnaam en wachtwoord met beperkte toegang toegewezen om de ontwikkeling van het onderzoek mogelijk te maken. Alle persoonlijke identificatiegegevens van de patiënten worden losgekoppeld van de rest van de gegevens en alleen de behandelende artsen hebben toegang tot die informatie om de follow-up mogelijk te maken. Alle gegevens zullen anoniem worden behandeld in de analyse en geen enkel rapport van de studie zal enige informatie bevatten die het mogelijk maakt om de patiënten te identificeren.

De klinische studie zal worden beoordeeld door gezondheidsautoriteiten en een ethische commissie en de studie zal pas worden gestart wanneer de goedkeuring van de regelgevende autoriteiten en de ethische commissie is verkregen.

Aan het einde van de follow-up zal elke patiënt op de hoogte worden gebracht van de behandelingsgroep waarin hij tijdens de studie verbleef en de standaardzorg voor zijn/haar aandoening voortzetten door zijn/haar behandelend arts.

MOGELIJKE RISICO'S EN VOORDELEN VAN DE STUDIE: Het onderzochte medicijn is geaccepteerd en algemeen gebruikt in Spanje voor de behandeling van het type patiënten dat zal worden opgenomen. Het zal worden toegediend zoals goedgekeurd in de specificaties. Het gebruik ervan is evidence-based en de veiligheid en werkzaamheid ervan zijn goed gedocumenteerd.

Alle tests en procedures die in het onderzoek zijn opgenomen, vallen onder de normale klinische praktijk bij de diabetespatiënt, met uitzondering van ABPM, dat geen risico vormt voor de patiënt en essentieel is voor het belangrijkste resultaat van het onderzoek.