Effekt af Dapagliflozin på natlig blodtryk ved type 2-diabetes

Effekt af dapagliflozin på natblodtryk ved type 2-diabetes

TYPE AF STUDIE: Randomiseret, multicentrisk, placebokontrolleret, enkeltblind pilotundersøgelse.

CENTRE: Tre universitetshospitaler og de primære plejecentre i deres område i Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

PRIMÆR MÅL:

At undersøge effekten af ​​tilsætning af 10 mg dagligt dapagliflozin til behandling af diabetespatienter sammenlignet med tilføjelse af placebo på ændringen i natblodtryk (målt ved ABPM) over 12 uger blandt patienter med albuminuriniveauer ≥ 30 og < 3000 mg/g kreatinin og estimeret glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 mL/min/1,73 m2.

SEKUNDÆRE MÅL:

• At undersøge effekten af ​​tilsætning af 10 mg dagligt dapagliflozin til behandlingen af ​​diabetespatienter sammenlignet med tilsætning af placebo på ændringen i natblodtryk (målt ved ABPM) over 12 uger i undergruppen af ​​patienter med høj (30- 300 mg/g kreatinin) albuminuri niveauer.
• At undersøge effekten af ​​tilsætning af 10 mg dagligt dapagliflozin til behandling af diabetespatienter sammenlignet med tilføjelse af placebo på ændringen i natblodtryk (målt ved ABPM) over 12 uger i undergruppen af ​​patienter med meget høj (> 300 mg/g kreatinin) albuminuri niveauer.
• Ændringer i albuminuri, kontor-BP og HBA1C i de to undersøgte undergrupper af patienter

METODER:

Dette kliniske forsøg vil blive udført i overensstemmelse med denne protokol, i henhold til forordning (EU) nr. 536/2014 og alle regulatoriske krav gældende for kliniske forsøg og i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis.

PATIENTER:

Type 2-diabetespatienter rekrutteret i den primære sundhedspleje i området ved tre universitetshospitaler i Madrid, uanset tiden siden diagnosen og typen af ​​behandling modtog for deres diabetes.

BESKRIVELSE AF INTERVENTIONEN: Lægemidlet under evaluering, dapagliflozin, er godkendt til at blive brugt til voksne, der er 18 år eller ældre med type 2-diabetes mellitus til forbedring af glykæmisk kontrol og kan anvendes i monoterapi, når diæt og motion alene ikke opnår god glykæmisk kontrol og metforminbrug er ikke indiceret på grund af intolerance eller i kombination med andre hypoglykæmiske midler, herunder insulin, når disse tilsat diæt og motion ikke opnår god glykæmisk kontrol. I denne undersøgelse vil det blive brugt i overensstemmelse med de vilkår, hvor det er tilladt.

Deltagerne i undersøgelsen vil ud over den behandling for deres diabetes, som de fik af deres behandlende læge, modtage 10 mg en gang dagligt af dapagliflozin eller placebo, der ligner dapagliflozinin. Randomiseringsskemaet følger nedenfor.

RANDOMISERING:

To strata vil blive overvejet baseret på albuminuri niveauer:

• Høj albuminuri (30-300 mg/g kreatinin)
• Meget høj (>300 mg/g kreatinin) Patienter vil blive randomiseret til enten dapagliflozin eller placebo i forholdet 2:1.

Samlet antal patienter: 225; fordelt som:

• 150 diabetespatienter behandlet med dapagliflozin (10 mg/dag i en enkelt dosis), halvdelen af ​​dem med høje albuminuriniveauer (albuminuri 30-300 mg/g kreatinin) og halvdelen med meget høje albuminuriniveauer (albuminuri > 300 mg/g kreatinin) )
• 75 diabetespatienter behandlet med placebo, halvdelen af ​​dem med høje albuminuri niveauer (albuminuri 30-300 mg/g kreatinin) og halvdelen med meget høje albuminuri niveauer (albuminuri > 300 mg/g kreatinin) Randomisering vil blive stratificeret efter albuminuri strata og deltagende hospital (tre hospitaler); centerspecifikke randomiseringslister (aktiv behandling eller placebo) vil blive udarbejdet centralt på projektkontoret med en behandlingskode tildelt hver patient. Tildeling vil blive skjult ved hjælp af sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede kuverter, der indeholder den tildelte medicinkode. Konvolutterne skal åbnes sekventielt og først efter at deltagerens navn er skrevet på den relevante kuvert.

BESØG, VARIABLER OG MÅL:

Fire kliniske besøg er planlagt til hver patient ved 0 (rekruttering og randomisering), 4, 8 og 12 uger. Oplysninger om personlig og familiemæssig sygdomshistorie, klinisk undersøgelse (inklusive klinik-BP-bestemmelse), ABPM og blod- og urinprøver vil blive indhentet ved besøg 0. Variablerne målt i blod- og urinprøverne afhænger af den behandlende læges kriterium. Til dette forsøg er kun HbA1c, serumkreatinin, estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) og albuminuri obligatoriske. Alle disse oplysninger, undtagen personlig og familiehistorie med sygdom, vil også blive indsamlet i uge 12. Tredive dage efter afslutningen af ​​medicinen (besøg i uge 12) vil alle deltagere blive kontaktet telefonisk for at vurdere sikkerheden. For de indledende laboratoriedata, der kræves i CRF, kunne data opnået i primærpleje i de foregående 3 måneder være gyldige. Disse data vil blive gentaget i slutningen af ​​undersøgelsen. Informeret samtykke til undersøgelsen vil blive underskrevet af patienterne, inden de kommer til hospitalet. Blodprøveekstraktioner inkluderet i denne protokol vil blive udført, håndteret og analyseret i hvert klinisk miljø i overensstemmelse med sædvanlig klinisk praksis. Der vil ikke være behov for opbevaring af blodprøver i denne undersøgelse.

ABPM vil blive målt ved hjælp af Mobil-o-Graph, der vil give os 24 timers brachial og central BP samt pulsbølgehastighed og hjertefrekvens. Da patientens aktivitetsdagbog ikke vil blive registreret, refererer natligt (eller natligt) blodtryk i denne undersøgelse til målinger inden for tidsrummet fra kl. 12.00. til 6.00

PRØVESTØRRELSE OVERVEJELSER: Til hovedformålet med undersøgelsen vil ændringer i det gennemsnitlige systoliske natlige blodtryk blive sammenlignet mellem den aktive behandling og placebogruppen.

Brugen af ​​SGLT2-hæmmere er blevet rapporteret at være forbundet med reduktioner i kontorblodtryk på 4-8 mmHg, reduktioner, der kunne være endnu højere ved brug af ambulant BP-monitorering.15 Accepterer en alfa-fejl på 0,05 i en tosidet test, er der behov for 150 patienter i den aktive behandlingsgruppe og 75 i placebogruppen (2:1 randomisering) for at have en 80 % effekt (betafejl=0,2) til at detektere så statistisk. signifikant en forskel større end eller lig med 5 mmHg i gennemsnitlig natlig BP mellem placebo og aktiv behandling (konservativt estimat af den forventede effekt). Standardafvigelsen antages at være 12 mmHg, og der forventes et frafald på 9 %.

I den forudspecificerede undergruppeanalyse efter albuminuriniveauer gør denne stikprøvestørrelse (75 i aktiv behandling og 37 i placebo) det muligt at detektere en forskel, der er større end eller lig med, inden for hvert albuminuristratum og med de samme antagelser og alfa- og beta-fejl, som statistisk signifikant 7,1 mmHg i reduktionen af ​​det gennemsnitlige natlige blodtryk mellem begge grupper (aktiv behandling og placebo), en effekt stadig inden for det forventede.

DATASTYRING: Data vil blive indsamlet i en elektronisk CRF af deltagende læger og sygeplejersker både på hypertensionsenhederne og på primære centre. En række acceptable værdier og logiske regler blandt variabler vil blive implementeret for at forbedre kvaliteten af ​​data og reducere behovet for forespørgsler.

Behandling, kommunikation og overførsel af data vil være i overensstemmelse med bestemmelserne i den organiske lov 15/1999, 13. december, om beskyttelse af personoplysninger.

Forsøgsdokumentation vil blive opbevaret og opbevaret på hvert sted i 25 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

ANALYSEPLAN: Hovedanalysen vil sammenligne baseline og endelige besøgsværdier for natligt blodtryk og alle de øvrige kvantitative variabler af interesse inden for hvert stratum af albuminuri ved hjælp af parret t-test. Ændringer i natblodtryk fra baseline til sidste besøg blandt patienter med høje og meget høje albuminuriniveauer vil blive sammenlignet med placebo med t-test.

Variabler vil blive beskrevet ved hjælp af middelværdi (og standardafvigelse) eller proportion afhængigt af typen af ​​variabel, der tages i betragtning. Når hypotesetesten kan involvere diskrete variable, vil chi-kvadrattest blive brugt.

Sammenlignelighed af behandlings- og placebogrupper vil blive testet (t-student eller chi-kvadrattest, afhængigt af variablen) for at vurdere randomisering, og lineær regression vil blive brugt til at justere for potentielle konfoundere, hvis det er nødvendigt; stratum af albuminuri ved randomisering vil blive forceret i modellen.

For at reagere på sekundære mål vil de samme analyser blive udført for hvert stratum af albuminuri ved randomisering.

Kun patienter, der gennemfører den 3-måneders opfølgning, vil blive analyseret. Patienter, der ikke gennemfører opfølgningen, vil blive sammenlignet med dem, der overholder protokollen.

Der er ikke planlagt nogen foreløbig analyse. En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

AFSLUTNING PÅ RETSEN:

Forsøget afsluttes med det sidste besøg af den sidst rekrutterede patient. Undersøgelsen kan afsluttes, hvis undersøgelsesprocedurerne ikke udføres i henhold til Good Clinical Practice (GCP). Promotoren kan også afslutte hele undersøgelsen før tid, hvis der opstår betænkeligheder for sikkerheden inden for denne undersøgelse eller i enhver anden undersøgelse med dapagliflozin.

ETISKE PROBLEMER:

Ved rekrutteringsbesøget vil alle patienter, der opfylder kriterierne og inviteres til at deltage, modtage fyldestgørende skriftlig information om undersøgelsen og vil have mulighed for at stille investigator ethvert spørgsmål vedrørende deres deltagelse og vil få tid nok til at træffe en beslutning. Efter alt dette vil de underskrive og datere deres accept af at deltage i det før randomisering. Dette er et forsøg foreslået som "lavt interventionsforsøg" ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"], og hver deltager vil være dækket af en forsikring i dette tilfælde.

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og efterfølgende ændringer, god klinisk praksis og den gældende lovgivning, herunder kravene i den spanske lovgivning om databeskyttelse ("Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/) 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27. april 2016", "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datas de carácter personal", og "RD1720/2007"), som beskrevet i "Information til patientbladet". Data vil blive indtastet online og opbevaret sikkert i en centraliseret database på en dedikeret server. For at få adgang til eCRF vil et brugernavn og en adgangskode med begrænset adgang til at tillade udvikling af undersøgelsen blive tildelt hver investigator i forsøget (inklusive koordinatorer og CRO). Alle personlige identifikationsdata om patienterne vil blive adskilt fra resten af ​​dataene, og kun de behandlende læger vil have adgang til disse oplysninger for at tillade opfølgningen. Alle data vil blive behandlet anonymt i analysen, og ingen rapport fra undersøgelsen vil indeholde nogen information, der gør det muligt at identificere patienterne.

Den kliniske undersøgelse vil blive gennemgået af sundhedsmyndigheder og en etisk komité, og undersøgelsen vil først blive påbegyndt, når godkendelsen fra tilsynsmyndighederne og den etiske komité er opnået.

Ved afslutningen af ​​opfølgningen vil hver patient blive informeret om den behandlingsgruppe, han forblev i under undersøgelsen, og fortsætte standardbehandlingen af ​​hans/hendes tilstand af hans/hendes behandlende læge.

POTENTIELLE RISICI OG FORDELE VED UNDERSØGELSEN: Det undersøgte lægemiddel er accepteret og almindeligt anvendt i Spanien til behandling af den type patienter, der vil blive inkluderet. Det vil blive administreret som godkendt i dets specifikationer. Dets brug er evidensbaseret, og dets sikkerhed og effektivitet er veldokumenteret.

Alle tests og procedurer, der er inkluderet i undersøgelsen, er normal klinisk praksis hos diabetikere med undtagelse af ABPM, der ikke udgør nogen risiko for patienten og er grundlæggende for undersøgelsens hovedresultat.