Wpływ dapagliflozyny na nocne ciśnienie krwi w cukrzycy typu 2

Wpływ dapagliflozyny na nocne ciśnienie krwi w cukrzycy typu 2

RODZAJ BADANIA: Randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie pilotażowe z pojedynczą ślepą próbą.

CENTRÓW: Trzy szpitale uniwersyteckie i ośrodki podstawowej opieki zdrowotnej na ich terenie w Madrycie (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

PODSTAWOWY CEL:

Zbadanie wpływu dodania dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę do leczenia pacjentów z cukrzycą w porównaniu z dodaniem placebo na zmianę nocnego ciśnienia krwi (mierzonego metodą ABPM) w ciągu 12 tygodni u pacjentów z albuminurią ≥ 30 i < 3000 mg/g kreatyniny i szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

CELE DODATKOWE:

• Zbadanie wpływu dodania dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę do leczenia pacjentów z cukrzycą w porównaniu z dodaniem placebo na zmianę nocnego ciśnienia krwi (mierzonego metodą ABPM) w ciągu 12 tygodni w podgrupie pacjentów z wysokim (30- 300 mg/g kreatyniny) poziom albuminurii.
• Zbadanie wpływu dodania dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę do leczenia pacjentów z cukrzycą w porównaniu z dodaniem placebo na zmianę nocnego ciśnienia krwi (mierzonego za pomocą ABPM) w ciągu 12 tygodni w podgrupie pacjentów z bardzo wysokim (> 300 mg/g kreatyniny) poziom albuminurii.
• Zmiany w albuminurii, BP w gabinecie lekarskim i HBA1C w dwóch badanych podgrupach pacjentów

METODY:

Niniejsze badanie kliniczne zostanie przeprowadzone zgodnie z niniejszym Protokołem, zgodnie z Rozporządzeniem (UE) nr 536/2014 i wszystkimi wymogami regulacyjnymi mającymi zastosowanie do badań klinicznych oraz zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej.

PACJENCI:

Pacjenci z cukrzycą typu 2 rekrutowani do podstawowej opieki zdrowotnej na terenie trzech szpitali uniwersyteckich w Madrycie, niezależnie od czasu od rozpoznania cukrzycy i rodzaju zastosowanego leczenia.

OPIS INTERWENCJI: oceniany lek, dapagliflozyna, jest dopuszczony do stosowania u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii i może być stosowany w monoterapii, gdy sama dieta i ćwiczenia fizyczne nie zapewniają dobrej kontroli glikemii a stosowanie metforminy nie jest wskazane z powodu nietolerancji lub w połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi, w tym insuliną, gdy te dodane do diety i ćwiczeń fizycznych nie zapewniają dobrej kontroli glikemii. W tym badaniu będzie używany zgodnie z warunkami, na jakich jego użycie jest dozwolone.

Uczestnicy badania, oprócz leczenia cukrzycy, które otrzymywali od swojego lekarza prowadzącego, otrzymają raz dziennie 10 mg dapagliflozyny lub placebo przypominające dapagliflozynę. Schemat randomizacji przedstawiono poniżej.

RANDOMIZACJA:

Rozważone zostaną dwie warstwy na podstawie poziomów albuminurii:

• Wysoka albuminuria (30-300 mg/g kreatyniny)
• Bardzo wysoka (>300 mg/g kreatyniny) Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dapagliflozynę lub placebo w stosunku 2:1.

Całkowita liczba pacjentów: 225; dystrybuowane jako:

• 150 chorych na cukrzycę leczonych dapagliflozyną (10 mg/dobę w pojedynczej dawce), połowa z nich z wysokim poziomem albuminurii (albuminuria 30-300 mg/g kreatyniny) i połowa z bardzo wysokim poziomem albuminurii (albuminuria > 300 mg/g kreatyniny) )
• 75 pacjentów z cukrzycą leczonych placebo, połowa z nich z wysokim poziomem albuminurii (albuminuria 30-300 mg/g kreatyniny) i połowa z bardzo wysokim poziomem albuminurii (albuminuria > 300 mg/g kreatyniny) Randomizacja zostanie podzielona na warstwy albuminurii i szpital uczestniczący (trzy szpitale); listy randomizacji specyficzne dla ośrodka (leczenie aktywne lub placebo) zostaną przygotowane centralnie w biurze projektu z kodem leczenia przypisanym każdemu pacjentowi. Alokacja zostanie ukryta za pomocą kolejno ponumerowanych, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopert zawierających przydzielony kod leku. Koperty należy otwierać po kolei i dopiero po wpisaniu nazwiska uczestnika na odpowiedniej kopercie.

WIZYTY, ZMIENNE I POMIARY:

U każdego pacjenta planowane są cztery wizyty kliniczne w 0 (rekrutacja i randomizacja), 4, 8 i 12 tygodni. Informacje dotyczące wywiadu osobistego i rodzinnego, badania klinicznego (w tym oznaczania ciśnienia w gabinecie), ABPM oraz próbek krwi i moczu będą uzyskiwane na wizytach 0. Zmienne mierzone w próbkach krwi i moczu zależą od kryterium lekarza prowadzącego. W tym badaniu obowiązkowe są tylko HbA1c, kreatynina w surowicy, szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) i albuminuria. Wszystkie te informacje, z wyjątkiem osobistej i rodzinnej historii choroby, zostaną również zebrane w 12. tygodniu. Trzydzieści dni po zakończeniu leczenia (wizyta w 12. tygodniu) wszyscy uczestnicy zostaną skontaktowani telefonicznie w celu oceny bezpieczeństwa. W przypadku wstępnych danych laboratoryjnych wymaganych w CRF ważne mogą być dane uzyskane w podstawowej opiece zdrowotnej w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Dane te zostaną powtórzone pod koniec badania. Świadome zgody na badanie będą podpisywane przez pacjentów przed przybyciem do szpitala. Ekstrakcje próbek krwi objęte niniejszym protokołem będą wykonywane, traktowane i analizowane w każdym środowisku klinicznym zgodnie ze zwykłą praktyką kliniczną. W tym badaniu nie będzie potrzebne przechowywanie próbek krwi.

ABPM zostanie zmierzony za pomocą Mobil-o-Graph, który poda nam 24-godzinne ciśnienie tętnicze na ramieniu i centralne, a także prędkość fali tętna i tętno. Ponieważ nie będzie prowadzony dzienniczek aktywności pacjenta, w tym badaniu nocne (lub nocne) ciśnienie krwi odnosi się do pomiarów w okresie od godziny 12.00. do 6.00 rano

UWAGI DOTYCZĄCE WIELKOŚCI PRÓBY: Głównym celem badania będzie porównanie zmian średniego nocnego skurczowego ciśnienia krwi między grupami otrzymującymi aktywne leczenie i placebo.

Zgłaszano, że stosowanie inhibitorów SGLT2 wiąże się z obniżeniem ciśnienia krwi w gabinecie lekarskim o 4-8 mmHg, a obniżenie to może być nawet większe przy zastosowaniu ambulatoryjnego monitorowania BP.15 Przyjmując błąd alfa 0,05 w teście dwustronnym, potrzebnych jest 150 pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 75 pacjentów w grupie placebo (randomizacja 2:1), aby mieć 80% moc (błąd beta = 0,2) do wykrycia statystycznie istotna różnica większa lub równa 5 mmHg średniego nocnego BP między placebo a aktywnym leczeniem (konserwatywne oszacowanie oczekiwanego efektu). Przyjmuje się, że odchylenie standardowe wynosi 12 mmHg i oczekuje się, że wskaźnik rezygnacji wyniesie 9%.

We wstępnie określonej analizie podgrup na podstawie poziomów albuminurii, ta wielkość próby (75 osób w leczeniu aktywnym i 37 osób w grupie placebo) pozwala wykryć jako statystycznie istotną, w obrębie każdej warstwy albuminurii i przy tych samych założeniach oraz błędach alfa i beta, różnicę większą lub równą 7,1 mmHg w redukcji średniego nocnego ciśnienia tętniczego pomiędzy obiema grupami (leczenie aktywne i placebo), efekt wciąż mieszczący się w oczekiwanym zakresie.

ZARZĄDZANIE DANYMI: Dane będą gromadzone w elektronicznym CRF przez uczestniczących lekarzy i pielęgniarki zarówno na oddziałach nadciśnienia tętniczego, jak iw ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej. Wdrożony zostanie zakres dopuszczalnych wartości i reguł logicznych między zmiennymi, aby poprawić jakość danych i zmniejszyć potrzebę zapytań.

Przetwarzanie, komunikacja i przekazywanie danych będzie zgodne z postanowieniami Ustawy Organicznej 15/1999 z dnia 13 grudnia o ochronie danych osobowych.

Dokumentacja próbna będzie przechowywana w każdym ośrodku przez 25 lat po zakończeniu badania.

PLAN ANALIZY: Główna analiza porówna wyjściowe i końcowe wartości nocnego ciśnienia krwi i wszystkich pozostałych zmiennych ilościowych będących przedmiotem zainteresowania w każdej warstwie albuminurii za pomocą sparowanego testu t. Zmiany nocnego ciśnienia krwi od wizyty początkowej do ostatniej wizyty u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim poziomem albuminurii zostaną porównane z placebo za pomocą testu t.

Zmienne zostaną opisane za pomocą średniej (i odchylenia standardowego) lub proporcji w zależności od rodzaju rozpatrywanej zmiennej. Ilekroć test hipotezy może obejmować zmienne dyskretne, zostanie zastosowany test chi-kwadrat.

Porównywalność grupy leczonej i placebo zostanie przetestowana (test t-studenta lub test chi-kwadrat, w zależności od zmiennej) w celu oceny randomizacji, aw razie potrzeby zostanie zastosowana regresja liniowa w celu dostosowania pod kątem potencjalnych czynników zakłócających; warstwa albuminurii w momencie randomizacji zostanie wymuszona w modelu.

Aby odpowiedzieć na drugorzędne cele, te same analizy zostaną wykonane dla każdej warstwy albuminurii podczas randomizacji.

Analizie zostaną poddani tylko pacjenci, którzy ukończyli 3-miesięczną obserwację. Pacjenci, którzy nie ukończą obserwacji, zostaną porównani z tymi, którzy przestrzegają protokołu.

Nie planuje się analizy pośredniej. Wartość p<0,05 będzie uważana za istotną statystycznie.

KONIEC PRÓBY:

Badanie zakończy się wraz z ostatnią wizytą ostatniego zrekrutowanego pacjenta. Badanie może zostać przerwane, jeśli procedury badania nie są wykonywane zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP). Promotor może również zakończyć całe badanie przedwcześnie, jeśli pojawią się obawy dotyczące bezpieczeństwa w tym badaniu lub w jakimkolwiek innym badaniu z użyciem dapagliflozyny.

ZAGADNIENIA ETYCZNE:

Podczas wizyty rekrutacyjnej wszyscy pacjenci spełniający kryteria i zaproszeni do udziału otrzymają odpowiednią pisemną informację o badaniu i będą mieli możliwość zadania badaczowi dowolnego pytania dotyczącego ich udziału oraz będą mieli wystarczająco dużo czasu na podjęcie decyzji. Po tym wszystkim podpiszą i opatrzą datą zgodę na udział w nim przed randomizacją. Jest to badanie proponowane jako „badanie niskiego poziomu interwencji” ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"] i każdy uczestnik zostanie objęty ubezpieczeniem na te przypadki.

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i późniejszych poprawek, Dobrej Praktyki Klinicznej oraz obowiązującymi przepisami, w tym wymogami hiszpańskiego prawa ochrony danych („Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016”, „Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal” oraz „RD1720/2007”), jak opisano w „Informacjach dla karty pacjenta”. Dane będą wprowadzane online i bezpiecznie przechowywane w scentralizowanej bazie danych na dedykowanym serwerze. Aby uzyskać dostęp do eCRF, każdemu badaczowi biorącemu udział w badaniu (w tym koordynatorom i CRO) zostanie przypisana nazwa użytkownika i hasło z ograniczonym dostępem, umożliwiające rozwój badania. Wszystkie dane osobowe pacjentów zostaną oddzielone od pozostałych danych i tylko lekarze prowadzący będą mieli dostęp do tych informacji w celu umożliwienia obserwacji. Wszystkie dane będą traktowane w analizie anonimowo i żaden raport z badania nie będzie zawierał żadnych informacji pozwalających na identyfikację pacjentów.

Badanie kliniczne zostanie zweryfikowane przez organy ds. zdrowia i komisję etyczną, a badanie zostanie rozpoczęte dopiero po uzyskaniu zgody organów regulacyjnych i komisji etycznej.

Po zakończeniu obserwacji każdy pacjent zostanie poinformowany przez lekarza prowadzącego o grupie terapeutycznej, w której przebywał podczas badania i kontynuowaniu standardowej opieki nad swoim stanem.

POTENCJALNE RYZYKO I KORZYŚCI Z BADANIA: Badany lek jest zaakceptowany i powszechnie stosowany w Hiszpanii w leczeniu pacjentów, którzy zostaną objęci badaniem. Będzie administrowany zgodnie z zatwierdzoną specyfikacją. Jego stosowanie jest oparte na dowodach, a jego bezpieczeństwo i skuteczność są dobrze udokumentowane.

Wszystkie testy i procedury uwzględnione w badaniu są normalną praktyką kliniczną u pacjenta z cukrzycą, z wyjątkiem ABPM, który nie stanowi zagrożenia dla pacjenta i ma podstawowe znaczenie dla głównego wyniku badania.