Effet de la dapagliflozine sur la tension artérielle nocturne dans le diabète de type 2
Centres : Trois hôpitaux universitaires et les centres de soins primaires de leur région à Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre) Type d'étude : Étude pilote randomisée, multicentrique, contrôlée par placebo, en simple aveugle Résultat principal : Tension artérielle nocturne chez les patients diabétiques de type 2 Objectif : Étudier l'effet de l'ajout de 10 mg par jour de dapagliflozine au traitement des patients diabétiques par rapport à l'ajout d'un placebo sur le changement de la pression artérielle nocturne (mesurée par MAPA) sur 12 semaines chez les patients atteints d'albuminurie taux ≥ 30 et < 3000 mg/g de créatinine et débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m2..
Patients : 225 patients avec un diagnostic antérieur de diabète de type 2 et un DFGe > 30 mL/min x1,73 m2, une TA au bureau supérieure à 140/70 mmHg, une HbA1C de 7,5 - 10 %, des taux d'albuminurie entre 30 mg/g de créatinine et 3 000 mg/g de créatinine et débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
Intervention : 10 mg une fois par jour de dapagliflozine ou un placebo ressemblant à la dapagliflozine.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Effet de la dapagliflozine sur la tension artérielle nocturne dans le diabète de type 2
TYPE D'ÉTUDE : Étude pilote randomisée, multicentrique, contrôlée par placebo, en simple aveugle.
CENTRES : Trois hôpitaux universitaires et les centres de soins primaires de leur région à Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)
OBJECTIF PRINCIPAL:
Étudier l'effet de l'ajout de 10 mg par jour de dapagliflozine au traitement des patients diabétiques par rapport à l'ajout d'un placebo sur le changement de la pression artérielle nocturne (mesurée par MAPA) sur 12 semaines chez les patients présentant des taux d'albuminurie ≥ 30 et < 3000 mg/g de créatinine et débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
- Étudier l'effet de l'ajout de 10 mg par jour de dapagliflozine au traitement des patients diabétiques par rapport à l'ajout d'un placebo sur le changement de la pression artérielle nocturne (mesurée par MAPA) sur 12 semaines dans le sous-groupe de patients atteints d'hypertension (30- 300 mg/g de créatinine) taux d'albuminurie.
- Étudier l'effet de l'ajout de 10 mg par jour de dapagliflozine au traitement des patients diabétiques par rapport à l'ajout d'un placebo sur le changement de la pression artérielle nocturne (mesurée par MAPA) sur 12 semaines dans le sous-groupe de patients atteints de très haut (> 300 mg/g de créatinine) taux d'albuminurie.
- Modifications de l'albuminurie, de la TA au bureau et de l'HBA1C dans les deux sous-groupes de patients étudiés
MÉTHODES :
Cet essai clinique sera mené conformément au présent protocole, en vertu du règlement (UE) n° 536/2014 et de toutes les exigences réglementaires applicables aux essais cliniques et en suivant les principes de bonnes pratiques cliniques.
LES PATIENTS:
Patients diabétiques de type 2 recrutés dans le cadre des soins primaires dans la zone de trois hôpitaux universitaires de Madrid, indépendamment du temps écoulé depuis le diagnostic et du type de traitement reçu pour leur diabète.
DESCRIPTION DE L'INTERVENTION : Le médicament en cours d'évaluation, la dapagliflozine, est approuvé pour être utilisé chez les adultes de 18 ans ou plus atteints de diabète sucré de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique et peut être utilisé en monothérapie lorsque le régime alimentaire et l'exercice seuls ne permettent pas d'obtenir un bon contrôle glycémique. et l'utilisation de la metformine n'est pas indiquée en raison d'une intolérance, ou en association avec d'autres agents hypoglycémiants, y compris l'insuline, lorsque ceux-ci, ajoutés au régime alimentaire et à l'exercice, ne permettent pas d'obtenir un bon contrôle glycémique. Dans cette étude, il sera utilisé en accord avec les termes dans lesquels son utilisation est autorisée.
Les participants à l'étude, en plus du traitement pour leur diabète qui recevait de leur médecin traitant, recevront 10 mg une fois par jour de dapagliflozine ou un placebo ressemblant à la dapagliflozinine. Le schéma de randomisation suit ci-dessous.
RANDOMISATION:
Deux strates seront considérées en fonction des niveaux d'albuminurie :
- Albuminurie élevée (30-300 mg/g de créatinine)
- Très élevé (> 300 mg/g de créatinine) Les patients seront randomisés pour recevoir soit la dapagliflozine, soit le placebo selon un rapport de 2 : 1.
Nombre total de patients : 225 ; distribué comme :
- 150 patients diabétiques traités par dapagliflozine (10 mg/jour en une prise), dont la moitié avec des taux d'albuminurie élevés (albuminurie 30-300 mg/g de créatinine) et l'autre moitié avec des taux d'albuminurie très élevés (albuminurie > 300 mg/g de créatinine )
- 75 patients diabétiques traités par placebo, dont la moitié avec des taux d'albuminurie élevés (albuminurie 30-300 mg/g de créatinine) et l'autre moitié avec des taux d'albuminurie très élevés (albuminurie > 300 mg/g de créatinine) La randomisation sera stratifiée par strates d'albuminurie et hôpital participant (trois hôpitaux); des listes de randomisation spécifiques au centre (traitement actif ou placebo) seront préparées de manière centralisée au bureau du projet avec un code de traitement attribué à chaque patient. L'attribution sera dissimulée au moyen d'enveloppes scellées, opaques et numérotées séquentiellement qui contiennent le code de médicament attribué. Les enveloppes doivent être ouvertes séquentiellement et seulement après que le nom du participant ait été écrit sur l'enveloppe appropriée.
VISITES, VARIABLES ET MESURES :
Quatre visites cliniques sont prévues chez chaque patient à 0 (recrutement et randomisation), 4, 8 et 12 semaines. Des informations sur les antécédents personnels et familiaux de la maladie, l'examen clinique (y compris la détermination de la pression artérielle en cabinet), la MAPA et les échantillons de sang et d'urine seront obtenus lors des visites 0. Les variables mesurées dans les échantillons de sang et d'urine dépendent du critère du médecin traitant. Pour cet essai, seuls l'HbA1c, la créatinine sérique, le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et l'albuminurie sont obligatoires. Toutes ces informations, à l'exception des antécédents personnels et familiaux de la maladie, seront également recueillies à la semaine 12. Trente jours après la fin de la médication (visite de la semaine 12) tous les participants seront contactés par téléphone pour évaluer la sécurité. Pour les données de laboratoire initiales requises dans le CRF, les données obtenues en soins primaires au cours des 3 mois précédents pourraient être valides. Ces données seront répétées à la fin de l'étude. Des consentements éclairés pour l'étude seront signés par les patients avant de venir à l'hôpital. Les prélèvements d'échantillons sanguins inclus dans ce protocole seront effectués, manipulés et analysés dans chaque milieu clinique selon les pratiques cliniques habituelles. Aucun stockage d'échantillon de sang ne sera nécessaire dans cette étude.
L'ABPM sera mesuré à l'aide de Mobil-o-Graph qui nous donnera la pression artérielle brachiale et centrale sur 24 heures ainsi que la vitesse de l'onde de pouls et la fréquence cardiaque. Comme le journal d'activité du patient ne sera pas enregistré, dans cette étude, la pression artérielle nocturne (ou nocturne) se réfère aux mesures dans la période allant de 12h00 à 12h00. à 6h00
CONSIDÉRATIONS RELATIVES À LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON : Pour l'objectif principal de l'étude, les modifications de la pression artérielle systolique nocturne moyenne seront comparées entre le groupe de traitement actif et le groupe placebo.
Il a été rapporté que l'utilisation d'inhibiteurs du SGLT2 était associée à des réductions de la pression artérielle au bureau de 4 à 8 mmHg, réductions qui pourraient être encore plus importantes avec l'utilisation de la surveillance ambulatoire de la pression artérielle.15 En acceptant une erreur alpha de 0,05 dans un test bilatéral, 150 patients sont nécessaires dans le groupe de traitement actif et 75 dans le groupe placebo (randomisation 2:1) pour avoir une puissance de 80 % (erreur bêta = 0,2) pour détecter aussi statistiquement significative une différence supérieure ou égale à 5 mmHg de la TA moyenne nocturne entre le placebo et le traitement actif (estimation prudente de l'effet attendu). L'écart type est supposé être de 12 mmHg et on s'attend à un taux d'abandon de 9 %.
Dans l'analyse en sous-groupes prédéfinis par niveaux d'albuminurie, cette taille d'échantillon (75 en traitement actif et 37 en placebo) permet de détecter comme statistiquement significative, au sein de chaque strate d'albuminurie et avec les mêmes hypothèses et erreurs alpha et bêta, une différence supérieure ou égale à 7,1 mmHg dans la réduction de la TA nocturne moyenne entre les deux groupes (traitement actif et placebo), un effet toujours en deçà de ce qui peut être attendu.
GESTION DES DONNÉES : Les données seront recueillies dans un CRF électronique par les médecins et les infirmières participants, tant dans les unités d'hypertension que dans les centres de soins primaires. Une gamme de valeurs acceptables et de règles logiques parmi les variables sera mise en œuvre pour améliorer la qualité des données et réduire le besoin de requêtes.
Le traitement, la communication et le transfert des données seront conformes aux dispositions de la loi organique 15/1999, du 13 décembre, sur la protection des données personnelles.
La documentation de l'essai sera conservée et stockée dans chaque site pendant 25 ans après la fin de l'étude.
PLAN D'ANALYSE : L'analyse principale comparera les valeurs initiales et finales de la pression artérielle nocturne et tout le reste des variables quantitatives d'intérêt dans chaque strate d'albuminurie au moyen d'un test t apparié. Les changements de la pression artérielle nocturne entre le départ et la visite finale chez les patients présentant des taux d'albuminurie élevés et très élevés seront comparés à un placebo avec un test t.
Les variables seront décrites au moyen d'une moyenne (et d'un écart-type) ou d'une proportion selon le type de variable considérée. Chaque fois que le test d'hypothèse peut impliquer des variables discrètes, le test du chi carré sera utilisé.
La comparabilité des groupes de traitement et de placebo sera testée (test t-student ou chi carré, selon la variable) pour évaluer la randomisation, et une régression linéaire sera utilisée pour ajuster les facteurs de confusion potentiels, si nécessaire ; strate d'albuminurie lors de la randomisation sera forcée dans le modèle.
Pour répondre aux objectifs secondaires, les mêmes analyses seront faites pour chaque strate d'albuminurie lors de la randomisation.
Seuls les patients ayant terminé le suivi de 3 mois seront analysés. Les patients qui ne terminent pas le suivi seront comparés à ceux qui adhèrent au protocole.
Aucune analyse intermédiaire n'est prévue. Une valeur p<0,05 sera considérée comme statistiquement significative.
FIN DE L'ESSAI :
L'essai se terminera avec la dernière visite du dernier patient recruté. L'étude peut être interrompue si les procédures d'étude ne sont pas effectuées conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC). Le promoteur peut également mettre fin prématurément à l'ensemble de l'étude si des problèmes de sécurité surviennent dans cette étude ou dans toute autre étude avec la dapagliflozine.
QUESTIONS ÉTHIQUES:
Lors de la visite de recrutement, tous les patients répondant aux critères et invités à participer recevront des informations écrites adéquates sur l'étude et auront la possibilité de poser à l'investigateur toute question concernant leur participation et auront suffisamment de temps pour prendre une décision. Suite à tout cela, ils signeront et dateront leur acceptation d'y participer avant la randomisation. Il s'agit d'un essai proposé comme "essai de bas niveau d'intervention" ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"] et chaque participant sera couvert par une assurance pour ces instances.
Cette étude sera réalisée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et des modifications ultérieures, aux bonnes pratiques cliniques et à la législation applicable, y compris les exigences de la loi espagnole sur la protection des données ("Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016", "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal", et "RD1720/2007"), comme décrit dans les "Informations pour la fiche patient". Les données seront saisies en ligne et stockées en toute sécurité dans une base de données centralisée sur un serveur dédié. Pour accéder à l'eCRF, un nom d'utilisateur et un mot de passe avec un accès limité pour permettre le développement de l'étude seront attribués à chaque investigateur de l'essai (y compris les coordinateurs et le CRO). Toutes les données personnelles d'identification des patients seront dissociées du reste des données et seuls les médecins traitants auront accès à ces informations pour permettre le suivi. Toutes les données seront traitées de manière anonyme dans l'analyse et aucun rapport d'étude ne contiendra d'informations permettant d'identifier les patients.
L'étude clinique sera examinée par les autorités de santé et un comité d'éthique et l'étude ne sera lancée que lorsque l'approbation des autorités réglementaires et du comité d'éthique sera obtenue.
A la fin du suivi, chaque patient sera informé du groupe de traitement dans lequel il est resté pendant l'étude et poursuivra la prise en charge standard de son état par son médecin traitant.
RISQUES ET BÉNÉFICES POTENTIELS DE L'ÉTUDE: Le médicament à l'étude est accepté et d'usage courant en Espagne pour le traitement du type de patients qui seront inclus. Il sera administré tel qu'approuvé dans son cahier des charges. Son utilisation est fondée sur des preuves et sa sécurité et son efficacité sont bien documentées.
Tous les tests et procédures inclus dans l'étude sont des pratiques cliniques normales chez le patient diabétique, à l'exception de la MAPA qui ne présente aucun risque pour le patient et qui est fondamentale pour le résultat principal de l'étude.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
-
Madrid, Espagne, 28041
- Recrutement
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Contact:
- Julián M Segura de la Morena
-
Madrid, Espagne, 28046
- Recrutement
- Hospital Universitario La Paz
-
Contact:
- Aquilino Sánchez
-
Madrid, Espagne, 28040
- Recrutement
- Hospital Clinico San Carlos
-
Contact:
- José A García Donaire
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Les patients ayant déjà reçu un diagnostic de diabète de type 2 et
- Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min x1,73 m2et
- Diagnostic d'HTA essentielle établi au moins un an avant la visite d'inclusion et contrôle tensionnel sous-optimal (TA en cabinet supérieur à 140/70 mmHg)
- HbA1C 7,5-10 %
- Taux d'albuminurie ≥ 30 mg/g de créatinine
Critère d'exclusion:
- Âge < 18 ans ou ≥ 75 ans.
- Femmes en âge de procréer. Une femme est considérée comme en âge de procréer (WOCBP), c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale.
- Diabète de type 1
- Albuminurie supérieure à 3000 mg/g de créatinine
- Maladie cardiovasculaire établie (insuffisance cardiaque stable, maladie artérielle périphérique ou infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois)
- Intolérance à la dapagliflozine
- Sous traitement par diurétique de l'anse
- Sous traitement avec des inhibiteurs du SGLT2.
- Sous traitement par pioglitazone.
- Patients diagnostiqués avec des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose.
- Patients qui travaillent régulièrement la nuit (période comprise entre 23h00 et 7h00)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Comparateur actif: Dapagliflozine
Le médicament expérimental (IMP) est Dapagliflozine 10 MG Comprimé Oral [Farxiga] administré une fois par jour (comprimés pelliculés, voie orale). Le comprimé oral de dapagliflozine 10 MG [Farxiga] sera administré tout au long de la période d'intervention prévue de l'étude (12 semaines). Forme posologique et concentration : 10 mg, comprimé pelliculé vert, ordinaire, en forme de losange (voie orale) |
Le médicament expérimental (IMP) est la dapagliflozine 10 mg administrée une fois par jour (comprimés pelliculés, voie orale). La dapagliflozine sera administrée tout au long de la période d'intervention prévue de l'étude (12 semaines). Forme posologique et concentration : 10 mg, comprimé pelliculé vert, ordinaire, en forme de losange (voie orale)
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo correspondant à la dapagliflozine
Le comparateur sera le comprimé oral placebo correspondant à la dapagliflozine 10 mg. Le placebo sera administré tout au long de la période d'intervention prévue de l'étude (12 semaines). Forme posologique et dosage : Comprimé pelliculé vert, uni, en forme de losange (voie orale). Ne contient pas d'ingrédient actif |
Le comparateur sera le comprimé oral placebo correspondant à la dapagliflozine 10 mg. Le placebo sera administré tout au long de la période d'intervention prévue de l'étude (12 semaines). Forme posologique et dosage : Comprimé pelliculé vert, uni, en forme de losange (voie orale). Ne contient pas d'ingrédient actif
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modifications de la pression artérielle nocturne
Délai: 12 semaines
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Modifications de la pression artérielle nocturne moyenne (systolique et diastolique) entre le départ et la dernière visite (unités : mmHg)
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12 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Changements de la pression artérielle au bureau. La pression artérielle systolique et diastolique sera évaluée
Délai: 12 semaines
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Changements de la pression artérielle au bureau.
Les pressions artérielles systolique et diastolique seront évaluées (unités : mmHg)
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12 semaines
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Modifications de l'albuminurie
Délai: 12 semaines
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Modifications de l'albuminurie (unités : mg/g de créatinine)
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12 semaines
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Changements dans HBA1C
Délai: 12 semaines
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Modifications de l'HBA1C (unités : %)
|
12 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Luis M Ruilope Urioste, Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid
Publications et liens utiles
Publications générales
- Parati G, Stergiou G, O'Brien E, Asmar R, Beilin L, Bilo G, Clement D, de la Sierra A, de Leeuw P, Dolan E, Fagard R, Graves J, Head GA, Imai Y, Kario K, Lurbe E, Mallion JM, Mancia G, Mengden T, Myers M, Ogedegbe G, Ohkubo T, Omboni S, Palatini P, Redon J, Ruilope LM, Shennan A, Staessen JA, vanMontfrans G, Verdecchia P, Waeber B, Wang J, Zanchetti A, Zhang Y; European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring and Cardiovascular Variability. European Society of Hypertension practice guidelines for ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens. 2014 Jul;32(7):1359-66. doi: 10.1097/HJH.0000000000000221.
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- Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Redon J, Dominiczak A, Narkiewicz K, Nilsson PM, Burnier M, Viigimaa M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Schmieder RE, Tsioufis C, van de Borne P, Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S, Clement DL, Coca A, Gillebert TC, Tendera M, Rosei EA, Ambrosioni E, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Derumeaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gerc V, Germano G, Gielen S, Haller H, Hoes AW, Jordan J, Kahan T, Komajda M, Lovic D, Mahrholdt H, Olsen MH, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Ryden L, Sirenko Y, Stanton A, Struijker-Boudier H, Tsioufis C, van de Borne P, Vlachopoulos C, Volpe M, Wood DA. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219. doi: 10.1093/eurheartj/eht151. Epub 2013 Jun 14. No abstract available.
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