Efeito da Dapagliflozina na Pressão Arterial Noturna no Diabetes Tipo 2

Efeito da dapagliflozina na pressão arterial noturna no diabetes tipo 2

TIPO DE ESTUDO: Estudo piloto randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, simples-cego.

CENTROS: Três hospitais universitários e os centros de cuidados primários da sua área em Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

OBJETIVO PRIMÁRIO:

Investigar o efeito da adição de 10 mg diários de dapagliflozina ao tratamento de pacientes diabéticos em comparação com a adição de placebo na alteração da pressão arterial noturna (medida por MAPA) durante 12 semanas em pacientes com níveis de albuminúria ≥ 30 e < 3000 mg/g de creatinina e taxa de filtração glomerular estimada ≥ 60 mL/min/1,73 m2.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

• Investigar o efeito da adição de 10 mg diários de dapagliflozina ao tratamento de pacientes diabéticos em comparação com a adição de placebo na alteração da pressão arterial noturna (medida por MAPA) ao longo de 12 semanas no subgrupo de pacientes com hipertensão (30- 300 mg/g de creatinina) níveis de albuminúria.
• Investigar o efeito da adição de 10 mg diários de dapagliflozina ao tratamento de pacientes diabéticos em comparação com a adição de placebo na alteração da pressão arterial noturna (medida por MAPA) ao longo de 12 semanas no subgrupo de pacientes com níveis muito elevados (> 300 mg/g de creatinina) níveis de albuminúria.
• Alterações na albuminúria, PA de consultório e HBA1C nos dois subgrupos de pacientes investigados

MÉTODOS:

Este ensaio clínico será conduzido de acordo com este Protocolo, ao abrigo do Regulamento (UE) n.º 536/2014 e de todos os requisitos regulamentares aplicáveis ​​aos ensaios clínicos e seguindo os princípios das Boas Práticas Clínicas.

PACIENTES:

Pacientes diabéticos tipo 2 recrutados na atenção primária da área de três hospitais universitários de Madri, independentemente do tempo de diagnóstico e do tipo de tratamento recebido para o diabetes.

DESCRIÇÃO DA INTERVENÇÃO: O medicamento em avaliação, dapagliflozina, é aprovado para uso em adultos com 18 anos ou mais com diabetes mellitus tipo 2 para melhorar o controle glicêmico e pode ser usado em monoterapia quando dieta e exercício sozinhos não alcançam um bom controle glicêmico e o uso de metformina não está indicado devido à intolerância, ou em combinação com outros agentes hipoglicemiantes, incluindo a insulina, quando estes, somados à dieta e ao exercício não alcançam um bom controle glicêmico. Neste estudo ele será utilizado de acordo com os termos em que seu uso é autorizado.

Os participantes do estudo, além do tratamento para diabetes que estavam recebendo de seu médico assistente, receberão 10 mg uma vez ao dia de dapagliflozina ou placebo semelhante à dapagliflozina. O esquema de randomização segue abaixo.

RANDOMIZATION:

Dois estratos serão considerados com base nos níveis de albuminúria:

• Albuminúria alta (30-300 mg/g de creatinina)
• Muito alta (>300 mg/g de creatinina) Os pacientes serão randomizados para dapagliflozina ou placebo em uma proporção de 2:1.

Número total de pacientes: 225; distribuído como:

• 150 diabéticos tratados com dapagliflozina (10mg/dia em dose única), metade deles com níveis elevados de albuminúria (albuminúria 30-300 mg/g de creatinina) e metade com níveis muito elevados de albuminúria (albuminúria > 300 mg/g de creatinina) )
• 75 pacientes diabéticos tratados com placebo, metade deles com níveis elevados de albuminúria (albuminúria 30-300 mg/g de creatinina) e metade com níveis muito elevados de albuminúria (albuminúria > 300 mg/g de creatinina) A randomização será estratificada por estratos de albuminúria e hospital participante (três hospitais); listas de randomização específicas do centro (tratamento ativo ou placebo) serão preparadas centralmente no escritório do projeto com um código de tratamento atribuído a cada paciente. A alocação será ocultada por meio de envelopes seqüenciais, opacos e lacrados, contendo o código do medicamento atribuído. Os envelopes devem ser abertos sequencialmente e somente após o nome do participante ser escrito no envelope apropriado.

VISITAS, VARIÁVEIS E MEDIÇÕES:

Quatro visitas clínicas são planejadas em cada paciente em 0 (recrutamento e randomização), 4, 8 e 12 semanas. Informações sobre antecedentes pessoais e familiares de doenças, exame clínico (incluindo PA de consultório), MAPA e amostras de sangue e urina serão obtidas na visita 0. As variáveis ​​medidas nas amostras de sangue e urina dependem do critério do médico assistente. Para este estudo, apenas HbA1c, creatinina sérica, taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) e albuminúria são obrigatórios. Toda esta informação, exceto história pessoal e familiar da doença, também será recolhida na semana 12. Trinta dias após o fim da medicação (visita da semana 12) todos os participantes serão contactados por telefone para avaliar a segurança. Para os dados laboratoriais iniciais exigidos no CRF, os dados obtidos na atenção primária nos últimos 3 meses podem ser válidos. Esses dados serão repetidos ao final do estudo. Os consentimentos informados para o estudo serão assinados pelos pacientes antes de virem para o hospital. As extrações de amostras de sangue incluídas neste protocolo serão feitas, manuseadas e analisadas em cada ambiente clínico de acordo com a prática clínica usual. Nenhum armazenamento de amostra de sangue será necessário neste estudo.

A MAPA será medida usando o Mobil-o-Graph, que nos dará 24 horas de PA braquial e central, bem como a velocidade da onda de pulso e a frequência cardíaca. Como o diário de atividades do paciente não será registrado, neste estudo, a pressão arterial noturna (ou noturna) refere-se às medidas no período das 12h às 18h. às 6h00

CONSIDERAÇÕES SOBRE O TAMANHO DA AMOSTRA: Para o objetivo principal do estudo, as alterações na pressão arterial sistólica noturna média serão comparadas entre os grupos de tratamento ativo e placebo.

Foi relatado que o uso de inibidores de SGLT2 está associado a reduções na pressão arterial de consultório de 4-8 mmHg, reduções que podem ser ainda maiores com o uso de monitoramento ambulatorial da PA.15 Aceitando um erro alfa de 0,05 em um teste bilateral, são necessários 150 pacientes no grupo de tratamento ativo e 75 no grupo placebo (randomização 2:1) para ter um poder de 80% (erro beta = 0,2) para detectar estatisticamente significativa uma diferença maior ou igual a 5 mmHg na PA noturna média entre placebo e tratamento ativo (estimativa conservadora do efeito esperado). O desvio padrão é assumido como 12 mmHg e espera-se uma taxa de abandono de 9%.

Na análise pré-especificada de subgrupo por níveis de albuminúria, este tamanho de amostra (75 em tratamento ativo e 37 em placebo) permite detectar como estatisticamente significativa, dentro de cada estrato de albuminúria e com as mesmas suposições e erros alfa e beta, uma diferença maior ou igual a 7,1 mmHg na redução da PA média noturna entre os dois grupos (tratamento ativo e placebo), efeito ainda dentro do esperado.

GERENCIAMENTO DE DADOS: Os dados serão coletados em um CRF eletrônico por médicos e enfermeiras participantes, tanto nas unidades de hipertensão quanto nas unidades básicas de saúde. Uma gama de valores aceitáveis ​​e regras lógicas entre as variáveis ​​serão implementadas para melhorar a qualidade dos dados e reduzir a necessidade de consultas.

O processamento, comunicação e transferência de dados serão de acordo com o disposto na Lei Orgânica 15/1999, de 13 de dezembro, sobre a proteção de dados pessoais.

A documentação do estudo será mantida e armazenada em cada local por 25 anos após a conclusão do estudo.

PLANO DE ANÁLISE: A análise principal irá comparar os valores iniciais e finais da pressão arterial noturna e todas as demais variáveis ​​quantitativas de interesse dentro de cada estrato de albuminúria por meio do teste t pareado. Alterações da pressão arterial noturna desde o início até a visita final entre pacientes com níveis de albuminúria altos e muito altos serão comparadas com placebo com teste t.

As variáveis ​​serão descritas por meio de média (e desvio padrão) ou proporção dependendo do tipo de variável considerada. Sempre que o teste de hipótese puder envolver variáveis ​​discretas, será utilizado o teste qui-quadrado.

A comparabilidade dos grupos de tratamento e placebo será testada (teste t-student ou qui-quadrado, dependendo da variável) para avaliar a randomização, e regressão linear será usada para ajustar possíveis fatores de confusão, se necessário; estrato de albuminúria na randomização será forçado no modelo.

Para responder aos objetivos secundários, as mesmas análises serão feitas para cada estrato de albuminúria na randomização.

Serão analisados ​​apenas os pacientes que completarem o seguimento de 3 meses. Os pacientes que não cumprirem o seguimento serão comparados aos que aderirem ao protocolo.

Nenhuma análise intermediária está planejada. Um valor de p<0,05 será considerado estatisticamente significativo.

FIM DO TESTE:

O estudo terminará com a última visita do último paciente recrutado. O estudo pode ser encerrado se os procedimentos do estudo não estiverem sendo realizados de acordo com as Boas Práticas Clínicas (BPC). O promotor também pode encerrar todo o estudo prematuramente se surgirem questões de segurança neste estudo ou em qualquer outro estudo com dapagliflozina.

PROBLEMAS ÉTICOS:

Na visita de recrutamento, todos os pacientes que atenderem aos critérios e forem convidados a participar receberão informações adequadas por escrito sobre o estudo e terão a oportunidade de fazer qualquer pergunta ao investigador sobre sua participação e terão tempo suficiente para tomar uma decisão. Depois de tudo isso, eles assinarão e datarão sua aceitação em participar antes da randomização. Este é um ensaio proposto como "ensaio de intervenção de baixo nível" ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"] e todos os participantes estarão cobertos por um seguro para estas instâncias.

Este estudo será realizado em conformidade com os princípios da Declaração de Helsinque e alterações posteriores, Boas Práticas Clínicas e a legislação aplicável, incluindo os requisitos da lei espanhola de proteção de dados ("Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016", "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de caráter personal" e "RD1720/2007"), conforme descrito no para a ficha do paciente". Os dados serão inseridos online e armazenados de forma segura em um banco de dados centralizado em um servidor dedicado. Para acessar o eCRF, um nome de usuário e senha com acesso limitado para permitir o desenvolvimento do estudo serão atribuídos a cada investigador do estudo (incluindo coordenadores e CRO). Todos os dados de identificação pessoal dos pacientes serão dissociados dos restantes dados e apenas os médicos assistentes terão acesso a essa informação para permitir o acompanhamento. Todos os dados serão tratados anonimamente na análise e nenhum relatório do estudo conterá qualquer informação que permita identificar os pacientes.

O estudo clínico será analisado pelas autoridades de saúde e por um comitê de ética e o estudo só será iniciado quando a aprovação das autoridades reguladoras e do comitê de ética for obtida.

Ao final do acompanhamento, cada paciente será informado sobre o grupo de tratamento em que permaneceu durante o estudo e continuará o tratamento padrão para sua condição pelo médico assistente.

RISCOS E BENEFÍCIOS POTENCIAIS DO ESTUDO: O medicamento sob investigação é aceito e de uso comum na Espanha para o tratamento do tipo de pacientes que serão incluídos. Será administrado conforme aprovado em suas especificações. Seu uso é baseado em evidências e sua segurança e eficácia estão bem documentadas.

Todos os testes e procedimentos incluídos no estudo são práticas clínicas normais no paciente diabético, com exceção da MAPA, que não oferece risco ao paciente e é fundamental para o desfecho principal do estudo.