Efecto de la dapagliflozina sobre la presión arterial nocturna en la diabetes tipo 2

Efecto de la dapagliflozina sobre la presión arterial nocturna en la diabetes tipo 2

TIPO DE ESTUDIO: Estudio piloto aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, simple ciego.

CENTROS: Tres hospitales universitarios y los centros de atención primaria de su ámbito en Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

OBJETIVO PRIMARIO:

Investigar el efecto de la adición de 10 mg diarios de dapagliflozina al tratamiento de pacientes diabéticos en comparación con la adición de placebo sobre el cambio en la presión arterial nocturna (medida por MAPA) durante 12 semanas entre pacientes con niveles de albuminuria ≥ 30 y < 3000 mg/g de creatinina y filtrado glomerular estimado ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

• Investigar el efecto de la adición de 10 mg diarios de dapagliflozina al tratamiento de pacientes diabéticos en comparación con la adición de placebo sobre el cambio en la presión arterial nocturna (medida por MAPA) durante 12 semanas en el subgrupo de pacientes con presión arterial alta (30- 300 mg/g creatinina) niveles de albuminuria.
• Investigar el efecto de la adición de 10 mg diarios de dapagliflozina al tratamiento de pacientes diabéticos en comparación con la adición de placebo sobre el cambio en la presión arterial nocturna (medida por MAPA) durante 12 semanas en el subgrupo de pacientes con presión arterial muy alta (> 300 mg/g creatinina) niveles de albuminuria.
• Cambios en albuminuria, PA en consultorio y HBA1C en los dos subgrupos de pacientes investigados

MÉTODOS:

Este ensayo clínico se realizará de acuerdo con este Protocolo, bajo el Reglamento (UE) n.º 536/2014 y todos los requisitos normativos aplicables a los ensayos clínicos y siguiendo los principios de Buenas Prácticas Clínicas.

PACIENTES:

Pacientes diabéticos tipo 2 reclutados en el ámbito de atención primaria del área de tres hospitales universitarios de Madrid, independientemente del tiempo transcurrido desde el diagnóstico y del tipo de tratamiento recibido para su diabetes.

DESCRIPCIÓN DE LA INTERVENCIÓN: El fármaco en evaluación, dapagliflozina, está aprobado para usarse en adultos mayores de 18 años con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico y puede usarse en monoterapia cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un buen control glucémico. y el uso de metformina no está indicado por intolerancia, o en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, agregados a la dieta y al ejercicio, no logran un buen control glucémico. En este estudio se utilizará de acuerdo con los términos en que se autoriza su uso.

Los participantes en el estudio, además del tratamiento para su diabetes que estaban recibiendo de su médico tratante, recibirán 10 mg una vez al día de dapagliflozina o un placebo similar a la dapagliflozinina. El esquema de aleatorización sigue a continuación.

ALEATORIZACIÓN:

Se considerarán dos estratos en función de los niveles de albuminuria:

• Albuminuria elevada (30-300 mg/g creatinina)
• Muy alto (>300 mg/g de creatinina) Los pacientes serán aleatorizados para recibir dapagliflozina o placebo en una proporción de 2:1.

Número total de pacientes: 225; distribuido como:

• 150 pacientes diabéticos tratados con dapagliflozina (10 mg/día en dosis única), la mitad con albuminuria elevada (albuminuria 30-300 mg/g de creatinina) y la mitad con albuminuria muy elevada (albuminuria > 300 mg/g de creatinina )
• 75 pacientes diabéticos tratados con placebo, la mitad con albuminuria alta (albuminuria 30-300 mg/g de creatinina) y la otra mitad con albuminuria muy alta (albuminuria > 300 mg/g de creatinina) La aleatorización se estratificará por estratos de albuminuria y hospital participante (tres hospitales); las listas de aleatorización específicas del centro (tratamiento activo o placebo) se prepararán centralmente en la oficina del proyecto con un código de tratamiento asignado a cada paciente. La asignación se ocultará mediante sobres opacos, cerrados y numerados secuencialmente que contengan el código del medicamento asignado. Los sobres deben abrirse secuencialmente y solo después de escribir el nombre del participante en el sobre correspondiente.

VISITAS, VARIABLES Y MEDIDAS:

Se planifican cuatro visitas clínicas en cada paciente a las 0 (reclutamiento y aleatorización), 4, 8 y 12 semanas. En la visita 0 se obtendrá información sobre antecedentes personales y familiares de la enfermedad, exploración clínica (incluida la determinación de la PA en consulta), MAPA y muestras de sangre y orina. Las variables medidas en las muestras de sangre y orina dependen del criterio del médico tratante. Para este ensayo, solo son obligatorios la HbA1c, la creatinina sérica, la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la albuminuria. Toda esta información, excepto antecedentes personales y familiares de enfermedad, también se recogerá en la semana 12. Treinta días después de finalizar la medicación (visita de la semana 12) se contactará telefónicamente con todos los participantes para valorar la seguridad. Para los datos de laboratorio iniciales requeridos en el CRF, podrían ser válidos los datos obtenidos en atención primaria en los 3 meses anteriores. Estos datos se repetirán al final del estudio. Los consentimientos informados para el estudio serán firmados por los pacientes antes de venir al hospital. Las extracciones de muestras de sangre incluidas en este protocolo se realizarán, manipularán y analizarán en cada entorno clínico de acuerdo con la práctica clínica habitual. No será necesario almacenar muestras de sangre en este estudio.

La ABPM se medirá con Mobil-o-Graph, que nos dará la PA braquial y central en 24 horas, así como la velocidad de la onda del pulso y la frecuencia cardíaca. Como no se registrará el diario de actividad del paciente, en este estudio, la presión arterial nocturna (o nocturna) se refiere a las mediciones dentro del período comprendido entre las 12:00 p. m. a las 6:00 a. m.

CONSIDERACIONES SOBRE EL TAMAÑO DE LA MUESTRA: Para el objetivo principal del estudio, se compararán los cambios en la presión arterial sistólica nocturna media entre los grupos de tratamiento activo y placebo.

Se ha informado que el uso de inhibidores de SGLT2 está asociado con reducciones de la presión arterial en el consultorio de 4-8 mmHg, reducciones que podrían ser aún mayores con el uso de la monitorización ambulatoria de la PA.15 Aceptando un error alfa de 0,05 en una prueba bilateral, se necesitan 150 pacientes en el grupo de tratamiento activo y 75 en el grupo placebo (aleatorización 2:1) para tener un poder del 80% (error beta=0,2) para detectar estadísticamente significativa una diferencia mayor o igual a 5 mmHg en la PA nocturna media entre el placebo y el tratamiento activo (estimación conservadora del efecto esperado). Se supone que la desviación estándar es de 12 mmHg y se espera una tasa de abandono del 9 %.

En el análisis de subgrupos preespecificado por niveles de albuminuria, este tamaño de muestra (75 en tratamiento activo y 37 en placebo) permite detectar como estadísticamente significativa, dentro de cada estrato de albuminuria y con las mismas suposiciones y errores alfa y beta, una diferencia mayor o igual a 7,1 mmHg en la reducción de la PA nocturna media entre ambos grupos (tratamiento activo y placebo), efecto aún dentro de lo esperable.

GESTIÓN DE DATOS: Los datos serán recogidos en un CRF electrónico por los médicos y enfermeras participantes tanto en las unidades de hipertensión como en los centros de atención primaria. Se implementará una gama de valores aceptables y reglas lógicas entre las variables para mejorar la calidad de los datos y reducir la necesidad de consultas.

El tratamiento, comunicación y cesión de los datos se realizará de conformidad con lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal.

La documentación del ensayo se guardará y almacenará en cada sitio durante 25 años después de la finalización del estudio.

PLAN DE ANÁLISIS: El análisis principal comparará los valores basales y finales de la visita de la presión arterial nocturna y el resto de variables cuantitativas de interés dentro de cada estrato de albuminuria mediante prueba t pareada. Los cambios de la presión arterial nocturna desde el inicio hasta la visita final entre los pacientes con niveles de albuminuria altos y muy altos se compararán con el placebo con la prueba t.

Las variables se describirán mediante media (y desviación estándar) o proporción según el tipo de variable considerada. Siempre que la prueba de hipótesis pueda involucrar variables discretas, se utilizará la prueba de chi-cuadrado.

Se probará la comparabilidad de los grupos de tratamiento y placebo (t-student o prueba de chi-cuadrado, según la variable) para evaluar la aleatorización, y se usará la regresión lineal para ajustar los posibles factores de confusión, si es necesario; el estrato de albuminuria en la aleatorización será forzado en el modelo.

Para responder a los objetivos secundarios, se realizarán los mismos análisis para cada estrato de albuminuria en la aleatorización.

Solo se analizarán los pacientes que completen el seguimiento de 3 meses. Los pacientes que no completen el seguimiento serán comparados con los que cumplan con el protocolo.

No se prevé ningún análisis intermedio. Un valor de p<0,05 se considerará estadísticamente significativo.

FIN DEL JUICIO:

El ensayo finalizará con la última visita del último paciente reclutado. El estudio puede darse por terminado si los procedimientos del estudio no se realizan de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (GCP). El promotor también puede terminar todo el estudio de forma prematura si surgen dudas sobre la seguridad dentro de este estudio o en cualquier otro estudio con dapagliflozina.

CUESTIONES ÉTICAS:

En la visita de reclutamiento, todos los pacientes que cumplan con los criterios e invitados a participar recibirán información escrita adecuada sobre el estudio y tendrán la oportunidad de hacer cualquier pregunta al investigador sobre su participación y se les dará tiempo suficiente para tomar una decisión. Después de todo esto, firmarán y fecharán su aceptación para participar en el mismo antes de la aleatorización. Este es un ensayo propuesto como "ensayo de bajo nivel de intervención" ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"] y todos los participantes estarán cubiertos por un seguro para estos casos.

Este estudio se realizará de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki y sus posteriores modificaciones, las Buenas Prácticas Clínicas y la legislación aplicable incluyendo los requisitos de la ley española de protección de datos ("Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016", "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal", y "RD1720/2007"), tal y como se describe en la "Información para la hoja del paciente". Los datos se ingresarán en línea y se almacenarán de forma segura en una base de datos centralizada en un servidor dedicado. Para acceder al eCRF, se asignará a cada investigador del ensayo (incluidos coordinadores y CRO) un nombre de usuario y una contraseña de acceso limitado para permitir el desarrollo del estudio. Todos los datos de identificación personal de los pacientes serán disociados del resto de datos y sólo los médicos tratantes tendrán acceso a esa información para permitir el seguimiento. Todos los datos serán tratados de forma anónima en el análisis y ningún informe del estudio contendrá información que permita identificar a los pacientes.

El estudio clínico será revisado por las autoridades sanitarias y un comité de ética y el estudio solo se iniciará cuando se obtenga la aprobación de las autoridades reguladoras y el comité de ética.

Al final del seguimiento, cada paciente será informado del grupo de tratamiento en el que permaneció durante el estudio y continuará con la atención estándar para su condición por parte de su médico tratante.

RIESGOS Y BENEFICIOS POTENCIALES DEL ESTUDIO: El fármaco en investigación es aceptado y de uso común en España para el tratamiento del tipo de pacientes que se incluirán. Se administrará según lo aprobado en sus especificaciones. Su uso está basado en la evidencia y su seguridad y eficacia están bien documentadas.

Todas las pruebas y procedimientos incluidos en el estudio son de práctica clínica habitual en el paciente diabético a excepción de la MAPA que no supone ningún riesgo para el paciente y es básica para el resultado principal del estudio.