Effekt av Dapagliflozin på nattlig blodtrykk ved type 2-diabetes

Effekt av dapagliflozin på nattlig blodtrykk ved type 2 diabetes

TYPE STUDIE: Randomisert, multisentrisk, placebokontrollert, enkeltblind pilotstudie.

SENTER: Tre universitetssykehus og primærhelsesentrene i deres område i Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12. oktober)

HOVEDMÅL:

For å undersøke effekten av tilsetning av 10 mg daglig dapagliflozin til behandling av diabetespasienter sammenlignet med tillegg av placebo på endringen i nattblodtrykk (målt ved ABPM) over 12 uker blant pasienter med albuminurinivåer ≥ 30 og < 3000 mg/g kreatinin og estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m2.

SEKUNDÆRE MÅL:

• For å undersøke effekten av tilsetning av 10 mg daglig dapagliflozin til behandling av diabetespasienter sammenlignet med tillegg av placebo på endringen i nattblodtrykk (målt ved ABPM) over 12 uker i undergruppen av pasienter med høyt (30- 300 mg/g kreatinin) albuminurinivåer.
• For å undersøke effekten av tilsetning av 10 mg daglig dapagliflozin til behandling av diabetespasienter sammenlignet med tillegg av placebo på endringen i nattblodtrykk (målt ved ABPM) over 12 uker i undergruppen av pasienter med svært høyt (> 300 mg/g kreatinin) albuminurinivåer.
• Endringer i albuminuri, kontor-BP og HBA1C i de to undergruppene av pasienter som ble undersøkt

METODER:

Denne kliniske utprøvingen vil bli utført i henhold til denne protokollen, i henhold til forordning (EU) nr. 536/2014 og alle regulatoriske krav som gjelder for kliniske studier og følger prinsippene for god klinisk praksis.

PASIENTER:

Type 2-diabetespasienter rekruttert i primærhelsetjenesten i området ved tre universitetssykehus i Madrid, uavhengig av tiden siden diagnosen og type behandling mottok for diabetesen deres.

BESKRIVELSE AV INTERVENSJONEN: Legemidlet under evaluering, dapagliflozin, er godkjent for bruk hos voksne som er 18 år eller eldre med type 2 diabetes mellitus for å forbedre glykemisk kontroll og kan brukes i monoterapi når kosthold og trening alene ikke oppnår god glykemisk kontroll og bruk av metformin er ikke indisert på grunn av intoleranse, eller i kombinasjon med andre hypoglykemiske midler, inkludert insulin, når disse tilsatt kosthold og trening ikke oppnår god glykemisk kontroll. I denne studien vil den bli brukt i samsvar med vilkårene der bruken er autorisert.

Deltakerne i studien, i tillegg til behandlingen for sin diabetes som ble mottatt av sin behandlende lege, vil få 10 mg en gang daglig med dapagliflozin eller placebo som ligner dapagliflozinin. Randomiseringsskjemaet følger nedenfor.

RANDOMISERING:

To lag vil bli vurdert basert på albuminurinivåer:

• Høy albuminuri (30-300 mg/g kreatinin)
• Svært høy (>300 mg/g kreatinin) Pasienter vil randomiseres til enten dapagliflozin eller placebo i forholdet 2:1.

Totalt antall pasienter: 225; fordelt som:

• 150 diabetespasienter behandlet med dapagliflozin (10 mg/dag i en enkelt dose), halvparten av dem med høye albuminurinivåer (albuminuri 30-300 mg/g kreatinin) og halvparten med svært høye albuminurinivåer (albuminuri > 300 mg/g kreatinin) )
• 75 diabetespasienter behandlet med placebo, halvparten av dem med høye albuminurinivåer (albuminuri 30-300 mg/g kreatinin) og halvparten med svært høye albuminurinivåer (albuminuri > 300 mg/g kreatinin) Randomisering vil bli stratifisert etter albuminurilag og deltakende sykehus (tre sykehus); senterspesifikke randomiseringslister (aktiv behandling eller placebo) vil bli utarbeidet sentralt på prosjektkontoret med en behandlingskode tildelt hver pasient. Tildeling vil bli skjult ved hjelp av sekvensielt nummererte, ugjennomsiktige, forseglede konvolutter som inneholder den tildelte medisinkoden. Konvoluttene må åpnes sekvensielt og først etter at deltakerens navn er skrevet på den aktuelle konvolutten.

BESØK, VARIABLER OG MÅL:

Det er planlagt fire kliniske besøk hos hver pasient ved 0 (rekruttering og randomisering), 4, 8 og 12 uker. Informasjon om personlig og familiehistorie med sykdom, klinisk undersøkelse (inkludert kontor BP-bestemmelse), ABPM og blod- og urinprøver vil bli innhentet ved besøk 0. Variablene målt i blod- og urinprøvene avhenger av kriteriet til den behandlende legen. For denne studien er kun HbA1c, serumkreatinin, estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) og albuminuri obligatoriske. All denne informasjonen, bortsett fra personlig og familiehistorie med sykdom, vil også bli samlet inn i uke 12. Tretti dager etter avsluttet medisinering (besøk uke 12) vil alle deltakere bli kontaktet på telefon for å vurdere sikkerheten. For de første laboratoriedataene som kreves i CRF, kan data innhentet i primærhelsetjenesten de siste 3 månedene være gyldige. Disse dataene vil bli gjentatt på slutten av studien. Informerte samtykker for studien vil bli signert av pasientene før de kommer til sykehuset. Blodprøver inkludert i denne protokollen vil bli utført, håndtert og analysert ved hver klinisk setting i henhold til vanlig klinisk praksis. Ingen oppbevaring av blodprøver vil være nødvendig i denne studien.

ABPM vil bli målt ved hjelp av Mobil-o-Graph som vil gi oss 24 timers brachial og sentral BP samt pulsbølgehastighet og hjertefrekvens. Ettersom dagbok over pasientens aktivitet ikke vil bli registrert, i denne studien refererer nattlig (eller nattlig) blodtrykk til målinger innenfor tidsrommet fra kl. 12.00. til kl. 06.00

PRØVESTØRRELSESHENSYN: For hovedformålet med studien vil endringer i gjennomsnittlig nattlig systolisk blodtrykk bli sammenlignet mellom den aktive behandlingsgruppen og placebogruppen.

Bruk av SGLT2-hemmere har blitt rapportert å være assosiert med reduksjoner i kontorblodtrykk på 4-8 mmHg, reduksjoner som kan bli enda høyere ved bruk av ambulant blodtrykksovervåking.15 Aksepterer en alfafeil på 0,05 i en tosidig test, er det nødvendig med 150 pasienter i den aktive behandlingsgruppen og 75 i placebogruppen (2:1 randomisering) for å ha 80 % kraft (beta feil=0,2) til å oppdage like statistisk. signifikant forskjell større enn eller lik 5 mmHg i gjennomsnittlig nattlig blodtrykk mellom placebo og aktiv behandling (konservativt estimat av forventet effekt). Standardavviket antas å være 12 mmHg og det forventes et frafall på 9 %.

I den forhåndsspesifiserte undergruppeanalysen etter albuminurinivåer, gjør denne prøvestørrelsen (75 i aktiv behandling og 37 i placebo) det mulig å oppdage som statistisk signifikant, innenfor hvert albuminuristratum og med samme antakelser og alfa- og beta-feil, en forskjell større enn eller lik 7,1 mmHg i reduksjon av gjennomsnittlig nattlig blodtrykk mellom begge grupper (aktiv behandling og placebo), en effekt som fortsatt er innenfor det som kan forventes.

DATAHÅNDTERING: Data vil bli samlet inn i en elektronisk CRF av deltakende leger og sykepleiere både ved hypertensjonsenhetene og ved primærsentrene. En rekke akseptable verdier og logiske regler blant variabler vil bli implementert for å forbedre kvaliteten på data og redusere behovet for spørringer.

Behandling, kommunikasjon og overføring av data vil være i samsvar med bestemmelsene i organisk lov 15/1999, 13. desember, om beskyttelse av personopplysninger.

Prøvedokumentasjon vil bli oppbevart og lagret på hvert sted i 25 år etter fullføring av studien.

ANALYSEPLAN: Hovedanalysen vil sammenligne baseline- og sluttbesøksverdier for nattlig blodtrykk og alle andre kvantitative variabler av interesse innenfor hvert stratum av albuminuri ved hjelp av paret t-test. Endringer i blodtrykk om natten fra baseline til siste besøk blant pasienter med høye og svært høye albuminurinivåer vil bli sammenlignet med placebo med t-test.

Variabler vil bli beskrevet ved hjelp av gjennomsnitt (og standardavvik) eller proporsjon avhengig av hvilken type variabel som vurderes. Når hypotesetesten kan involvere diskrete variabler, vil kjikvadrattest bli brukt.

Sammenlignbarhet av behandlings- og placebogrupper vil bli testet (t-student eller chi-kvadrattest, avhengig av variabelen) for å vurdere randomisering, og lineær regresjon vil bli brukt for å justere for potensielle konfoundere, om nødvendig; stratum av albuminuri ved randomisering vil bli tvunget frem i modellen.

For å svare på sekundære mål, vil de samme analysene bli gjort for hvert stratum av albuminuri ved randomisering.

Kun pasienter som fullfører 3-måneders oppfølging vil bli analysert. Pasienter som ikke fullfører oppfølgingen vil bli sammenlignet med de som følger protokollen.

Det er ikke planlagt noen foreløpig analyse. En p-verdi <0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

SLUTT PÅ PRØVEN:

Forsøket avsluttes med siste besøk av den siste pasienten som ble rekruttert. Studien kan avsluttes hvis studieprosedyrene ikke utføres i henhold til Good Clinical Practice (GCP). Promotoren kan også avslutte hele studien for tidlig hvis det oppstår bekymringer for sikkerhet i denne studien eller i andre studier med dapagliflozin.

ETISKE PROBLEMSTILLINGER:

Ved rekrutteringsbesøket vil alle pasienter som oppfyller kriteriene og inviteres til å delta motta tilstrekkelig skriftlig informasjon om studien og vil ha mulighet til å stille etterforskeren alle spørsmål angående deres deltakelse og vil få nok tid til å ta en beslutning. Etter alt dette vil de signere og datere deres aksept for å delta i det før randomisering. Dette er et forsøk foreslått som "lavt intervensjonsforsøk" ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"] og hver deltaker vil være dekket av en forsikring for dette tilfellet.

Denne studien vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen og senere endringer, god klinisk praksis og gjeldende lovgivning, inkludert kravene i spansk lov om databeskyttelse ("Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/) 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, 27. april 2016, "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datas de carácter personal", og "RD1720/2007"), som beskrevet i "Informasjon" for pasientarket". Data vil bli lagt inn online og lagret sikkert i en sentralisert database på en dedikert server. For å få tilgang til eCRF, vil et brukernavn og passord med begrenset tilgang for å tillate utvikling av studien bli tildelt hver etterforsker i forsøket (inkludert koordinatorer og CRO). Alle personlige identifikasjonsdata til pasientene vil bli adskilt fra resten av dataene, og bare de behandlende legene vil ha tilgang til denne informasjonen for å tillate oppfølging. Alle data vil bli behandlet anonymt i analysen og ingen rapport fra studien vil inneholde informasjon som gjør det mulig å identifisere pasientene.

Den kliniske studien vil bli gjennomgått av helsemyndigheter og en etisk komité og studien vil først startes når godkjenning fra tilsynsmyndighetene og den etiske komiteen er innhentet.

Ved slutten av oppfølgingen vil hver pasient bli informert om behandlingsgruppen han oppholdt seg i under studien og fortsette standardbehandlingen for hans/hennes tilstand av hans/hennes behandlende lege.

POTENSIELLE RISIKO OG FORDELER MED STUDIEN: Legemidlet som undersøkes er akseptert og er vanlig i Spania for behandling av den typen pasienter som vil bli inkludert. Det vil bli administrert som godkjent i spesifikasjonene. Bruken er bevisbasert og sikkerheten og effekten er godt dokumentert.

Alle tester og prosedyrer inkludert i studien er normal klinisk praksis hos diabetespasienten med unntak av ABPM som ikke utgjør noen risiko for pasienten og er grunnleggende for hovedresultatet av studien.