Wirkung von Dapagliflozin auf den nächtlichen Blutdruck bei Typ-2-Diabetes

Wirkung von Dapagliflozin auf den nächtlichen Blutdruck bei Typ-2-Diabetes

ART DER STUDIE: Randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte, einfach verblindete Pilotstudie.

ZENTREN: Drei Universitätskliniken und die Primärversorgungszentren in ihrer Umgebung in Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

HAUPTZIEL:

Es sollte die Wirkung der Zugabe von 10 mg Dapagliflozin täglich zur Behandlung von Diabetikern im Vergleich zur Zugabe von Placebo auf die Veränderung des nächtlichen Blutdrucks (gemessen durch ABPM) über 12 Wochen bei Patienten mit Albuminuriewerten ≥ 30 und < 3000 untersucht werden mg/g Kreatinin und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

SEKUNDÄRE ZIELE:

• Es sollte die Wirkung der Zugabe von 10 mg Dapagliflozin täglich zur Behandlung von Diabetikern im Vergleich zur Zugabe von Placebo auf die Veränderung des nächtlichen Blutdrucks (gemessen durch ABPM) über 12 Wochen in der Untergruppe der Patienten mit hohem (30- 300 mg/g Kreatinin) Albuminurie-Werte.
• Es sollte die Wirkung der Zugabe von 10 mg Dapagliflozin täglich zur Behandlung von Diabetikern im Vergleich zur Zugabe von Placebo auf die Veränderung des nächtlichen Blutdrucks (gemessen durch ABPM) über 12 Wochen in der Untergruppe der Patienten mit sehr hohen (> 300 mg/g Kreatinin) Albuminurie-Werte.
• Veränderungen bei Albuminurie, Büro-Blutdruck und HBA1C in den beiden untersuchten Untergruppen von Patienten

METHODEN:

Diese klinische Studie wird gemäß diesem Protokoll, gemäß der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 und allen für klinische Studien geltenden regulatorischen Anforderungen und nach den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis durchgeführt.

PATIENTEN:

Typ-2-Diabetiker, die in der Primärversorgung im Bereich von drei Universitätskliniken in Madrid rekrutiert wurden, unabhängig von der Zeit seit der Diagnose und der Art der Behandlung, die sie wegen ihres Diabetes erhalten haben.

BESCHREIBUNG DER INTERVENTION: Das untersuchte Medikament Dapagliflozin ist zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus zugelassen und kann als Monotherapie eingesetzt werden, wenn Diät und Bewegung allein keine gute Blutzuckerkontrolle erreichen und die Anwendung von Metformin ist aufgrund einer Unverträglichkeit oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln, einschließlich Insulin, nicht indiziert, wenn diese in Kombination mit einer Diät und Bewegung keine gute Blutzuckerkontrolle erreichen. In dieser Studie wird es in Übereinstimmung mit den Bedingungen verwendet, in denen seine Verwendung genehmigt ist.

Die Studienteilnehmer erhalten zusätzlich zur Behandlung ihres Diabetes, die sie von ihrem behandelnden Arzt erhielten, einmal täglich 10 mg Dapagliflozin oder ein Dapagliflozinin-ähnliches Placebo. Das Randomisierungsschema folgt unten.

RANDOMISIERUNG:

Basierend auf den Albuminurie-Werten werden zwei Schichten berücksichtigt:

• Hohe Albuminurie (30–300 mg/g Kreatinin)
• Sehr hoch (>300 mg/g Kreatinin). Die Patienten werden im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Dapagliflozin oder Placebo zugewiesen.

Gesamtzahl der Patienten: 225; verteilt als:

• 150 Diabetiker wurden mit Dapagliflozin (10 mg/Tag in einer Einzeldosis) behandelt, die Hälfte davon mit hohen Albuminurie-Werten (Albuminurie 30–300 mg/g Kreatinin) und die andere Hälfte mit sehr hohen Albuminurie-Werten (Albuminurie > 300 mg/g Kreatinin). )
• 75 Diabetiker, die mit Placebo behandelt wurden, die Hälfte davon mit hohen Albuminurie-Werten (Albuminurie 30–300 mg/g Kreatinin) und die andere Hälfte mit sehr hohen Albuminurie-Werten (Albuminurie > 300 mg/g Kreatinin). Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Albuminurie-Strategen und teilnehmendes Krankenhaus (drei Krankenhäuser); Zentrumsspezifische Randomisierungslisten (aktive Behandlung oder Placebo) werden zentral im Projektbüro erstellt, wobei jedem Patienten ein Behandlungscode zugewiesen wird. Die Zuteilung erfolgt verdeckt durch fortlaufend nummerierte, undurchsichtige, versiegelte Umschläge, die den zugewiesenen Medikamentencode enthalten. Die Umschläge müssen nacheinander und erst geöffnet werden, nachdem der Name des Teilnehmers auf den entsprechenden Umschlag geschrieben wurde.

BESUCHE, VARIABLEN UND MESSUNGEN:

Bei jedem Patienten sind vier klinische Besuche nach 0 (Rekrutierung und Randomisierung), 4, 8 und 12 Wochen geplant. Informationen zur persönlichen und familiären Vorgeschichte von Krankheiten, zur klinischen Untersuchung (einschließlich Bestimmung des Blutdrucks in der Praxis), zum ABPM sowie zu Blut- und Urinproben werden bei den Besuchen 0 erhoben. Die in den Blut- und Urinproben gemessenen Variablen hängen vom Kriterium des behandelnden Arztes ab. Für diese Studie sind nur HbA1c, Serumkreatinin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Albuminurie obligatorisch. Alle diese Informationen, mit Ausnahme der persönlichen und familiären Krankheitsgeschichte, werden ebenfalls in Woche 12 erfasst. Dreißig Tage nach Ende der Medikation (Besuch in Woche 12) werden alle Teilnehmer telefonisch kontaktiert, um die Sicherheit zu beurteilen. Für die im CRF erforderlichen anfänglichen Labordaten könnten Daten gültig sein, die in den letzten drei Monaten in der Grundversorgung erhoben wurden. Diese Daten werden am Ende der Studie wiederholt. Die Einverständniserklärung für die Studie wird von den Patienten unterzeichnet, bevor sie ins Krankenhaus kommen. Die in diesem Protokoll enthaltenen Blutprobenentnahmen werden in jeder klinischen Umgebung gemäß der üblichen klinischen Praxis durchgeführt, gehandhabt und analysiert. In dieser Studie ist keine Aufbewahrung von Blutproben erforderlich.

Der ABPM wird mit Mobil-o-Graph gemessen, der uns 24 Stunden lang den brachialen und zentralen Blutdruck sowie die Pulswellengeschwindigkeit und die Herzfrequenz liefert. Da kein Aktivitätstagebuch des Patienten erfasst wird, bezieht sich der nächtliche (bzw. nächtliche) Blutdruck in dieser Studie auf Messungen im Zeitraum von 12:00 bis 17:00 Uhr. bis 6.00 Uhr

ÜBERLEGUNGEN ZUR PROBENGRÖSSE: Als Hauptziel der Studie werden Veränderungen des mittleren nächtlichen systolischen Blutdrucks zwischen der aktiven Behandlungsgruppe und der Placebogruppe verglichen.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von SGLT2-Inhibitoren mit einer Senkung des Blutdrucks in der Praxis um 4–8 mmHg verbunden ist. Diese Senkung könnte durch die Verwendung einer ambulanten Blutdrucküberwachung sogar noch höher ausfallen.15 Unter Annahme eines Alpha-Fehlers von 0,05 in einem zweiseitigen Test sind 150 Patienten in der aktiven Behandlungsgruppe und 75 in der Placebo-Gruppe (2:1-Randomisierung) erforderlich, um eine statistische Erkennungsleistung von 80 % (Beta-Fehler = 0,2) zu haben signifikant ein Unterschied größer oder gleich 5 mmHg im mittleren nächtlichen Blutdruck zwischen Placebo und aktiver Behandlung (konservative Schätzung der erwarteten Wirkung). Die Standardabweichung wird mit 12 mmHg angenommen und es wird mit einer Abbrecherquote von 9 % gerechnet.

In der vorab festgelegten Untergruppenanalyse nach Albuminurie-Level ermöglicht diese Stichprobengröße (75 in der aktiven Behandlung und 37 in Placebo), innerhalb jeder Albuminurie-Schicht und mit den gleichen Annahmen und Alpha- und Beta-Fehlern einen Unterschied größer oder gleich als statistisch signifikant zu erkennen 7,1 mmHg in der Senkung des mittleren nächtlichen Blutdrucks zwischen beiden Gruppen (aktive Behandlung und Placebo), ein Effekt, der immer noch im Rahmen des Erwartbaren liegt.

DATENVERWALTUNG: Die Daten werden in einem elektronischen CRF von teilnehmenden Ärzten und Krankenschwestern sowohl auf den Bluthochdruckstationen als auch in den Grundversorgungszentren gesammelt. Eine Reihe akzeptabler Werte und logischer Regeln zwischen Variablen werden implementiert, um die Datenqualität zu verbessern und den Bedarf an Abfragen zu reduzieren.

Die Verarbeitung, Kommunikation und Übermittlung der Daten erfolgt in Übereinstimmung mit den Bestimmungen des Organgesetzes 15/1999 vom 13. Dezember zum Schutz personenbezogener Daten.

Die Studiendokumentation wird an jedem Standort für 25 Jahre nach Abschluss der Studie aufbewahrt und gespeichert.

ANALYSEPLAN: Die Hauptanalyse vergleicht die Ausgangs- und Endbesuchswerte des nächtlichen Blutdrucks und alle anderen interessierenden quantitativen Variablen innerhalb jedes Albuminurie-Stratums mittels gepaartem t-Test. Veränderungen des nächtlichen Blutdrucks vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch bei Patienten mit hohen und sehr hohen Albuminurie-Werten werden mit einem T-Test mit Placebo verglichen.

Variablen werden je nach Art der betrachteten Variablen anhand des Mittelwerts (und der Standardabweichung) oder des Anteils beschrieben. Wann immer der Hypothesentest diskrete Variablen umfassen kann, wird der Chi-Quadrat-Test verwendet.

Die Vergleichbarkeit der Behandlungs- und Placebogruppen wird getestet (T-Student- oder Chi-Quadrat-Test, je nach Variable), um die Randomisierung zu bewerten, und bei Bedarf wird eine lineare Regression zur Anpassung an potenzielle Störfaktoren verwendet. Das Stratum der Albuminurie zum Zeitpunkt der Randomisierung wird im Modell erzwungen.

Um auf sekundäre Ziele zu reagieren, werden bei der Randomisierung für jede Albuminurie-Schicht dieselben Analysen durchgeführt.

Es werden nur Patienten analysiert, die die 3-Monats-Nachuntersuchung abschließen. Patienten, die die Nachuntersuchung nicht abschließen, werden mit denen verglichen, die sich an das Protokoll halten.

Eine Zwischenanalyse ist nicht geplant. Ein p-Wert <0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

ENDE DES VERFAHRENS:

Die Studie endet mit dem letzten Besuch des letzten rekrutierten Patienten. Die Studie kann abgebrochen werden, wenn die Studienverfahren nicht gemäß der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt werden. Der Projektträger kann die gesamte Studie auch vorzeitig beenden, wenn im Rahmen dieser Studie oder einer anderen Studie mit Dapagliflozin Sicherheitsbedenken bestehen.

ETHISCHE FRAGEN:

Beim Rekrutierungsbesuch erhalten alle Patienten, die die Kriterien erfüllen und zur Teilnahme eingeladen werden, angemessene schriftliche Informationen über die Studie und haben die Möglichkeit, dem Prüfer Fragen zu ihrer Teilnahme zu stellen, und erhalten ausreichend Zeit, eine Entscheidung zu treffen. Anschließend unterzeichnen und datieren sie vor der Randomisierung ihre Einwilligung zur Teilnahme. Hierbei handelt es sich um eine Studie, die als „Studie mit niedrigem Interventionsniveau“ [„RD 1090/2015 vom 4. Dezember“] vorgeschlagen wird und jeder Teilnehmer für diese Fälle durch eine Versicherung abgedeckt ist.

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und späteren Änderungen, der guten klinischen Praxis und der geltenden Gesetzgebung, einschließlich der Anforderungen des spanischen Datenschutzgesetzes („Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. April 2016“, „Ley Orgánica 15/1999 vom 13. Dezember, zum Schutz persönlicher Daten“ und „RD1720/2007“), wie in den „Informationen“ beschrieben für das Patientenblatt". Die Daten werden online eingegeben und sicher in einer zentralen Datenbank auf einem dedizierten Server gespeichert. Um auf das eCRF zuzugreifen, wird jedem Prüfer in der Studie (einschließlich Koordinatoren und CRO) ein Benutzername und ein Passwort mit eingeschränktem Zugriff zugewiesen, um die Entwicklung der Studie zu ermöglichen. Alle persönlichen Identifikationsdaten der Patienten werden vom Rest der Daten getrennt und nur die behandelnden Ärzte haben Zugriff auf diese Informationen, um die Nachsorge zu ermöglichen. Alle Daten werden in der Analyse anonym behandelt und kein Bericht der Studie enthält Informationen, die eine Identifizierung der Patienten ermöglichen.

Die klinische Studie wird von Gesundheitsbehörden und einer Ethikkommission überprüft und die Studie wird erst gestartet, wenn die Genehmigung der Regulierungsbehörden und der Ethikkommission vorliegt.

Am Ende der Nachsorge wird jeder Patient über die Behandlungsgruppe informiert, in der er während der Studie verblieben ist, und die Standardversorgung seines Zustands durch seinen behandelnden Arzt fortführen.

POTENZIELLE RISIKEN UND VORTEILE DER STUDIE: Das untersuchte Medikament ist in Spanien für die Behandlung der eingeschlossenen Patiententypen anerkannt und wird häufig verwendet. Es wird wie in seinen Spezifikationen genehmigt verwaltet. Seine Verwendung ist evidenzbasiert und seine Sicherheit und Wirksamkeit sind gut dokumentiert.

Alle in der Studie enthaltenen Tests und Verfahren entsprechen der normalen klinischen Praxis bei Diabetikern, mit Ausnahme des ABPM, der kein Risiko für den Patienten darstellt und für das Hauptergebnis der Studie von grundlegender Bedeutung ist.