Účinek dapagliflozinu na noční krevní tlak u diabetu 2. typu

Účinek dapagliflozinu na noční krevní tlak u diabetu 2

TYP STUDIE: Randomizovaná, multicentrická, placebem kontrolovaná, jednoduše zaslepená pilotní studie.

CENTRA: Tři univerzitní nemocnice a centra primární péče v jejich oblasti v Madridu (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

PRVNÍ CÍL:

Zkoumat účinek přidání 10 mg dapagliflozinu denně k léčbě diabetických pacientů ve srovnání s přidáním placeba na změnu nočního krevního tlaku (měřeno pomocí ABPM) během 12 týdnů u pacientů s hladinami albuminurie ≥ 30 a < 3 000 mg/g kreatininu a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

DRUHÉ CÍLE:

• Zkoumat účinek přidání 10 mg dapagliflozinu denně k léčbě diabetických pacientů ve srovnání s přidáním placeba na změnu nočního krevního tlaku (měřeno pomocí ABPM) během 12 týdnů u podskupiny pacientů s vysokým (30- 300 mg/g kreatininu) hladiny albuminurie.
• Zkoumat účinek přidání 10 mg dapagliflozinu denně k léčbě diabetických pacientů ve srovnání s přidáním placeba na změnu nočního krevního tlaku (měřeno pomocí ABPM) během 12 týdnů v podskupině pacientů s velmi vysokým (> 300 mg/g kreatininu) hladiny albuminurie.
• Změny albuminurie, TK a HBA1C u dvou sledovaných podskupin pacientů

METODY:

Toto klinické hodnocení bude prováděno v souladu s tímto protokolem, podle nařízení (EU) č. 536/2014 a všech regulačních požadavků platných pro klinická hodnocení a podle zásad správné klinické praxe.

PACIENTI:

Pacienti s diabetem 2. typu přijatí do prostředí primární péče v oblasti tří univerzitních nemocnic v Madridu, bez ohledu na dobu od diagnózy a typ léčby, kterou jejich diabetes podstoupili.

POPIS INTERVENCE: Hodnocený lék, dapagliflozin, je schválen k použití u dospělých ve věku 18 let nebo starších s diabetes mellitus 2. typu ke zlepšení kontroly glykémie a lze jej použít v monoterapii, pokud samotná dieta a cvičení nedosahují dobré kontroly glykémie. a užívání metforminu není indikováno z důvodu intolerance nebo v kombinaci s jinými hypoglykemickými látkami, včetně inzulínu, pokud tyto přidané k dietě a cvičení nedosahují dobré kontroly glykémie. V této studii bude použit v souladu s podmínkami, za kterých je jeho použití povoleno.

Účastníci studie budou kromě léčby diabetu, kterou dostávali od svého ošetřujícího lékaře, dostávat 10 mg dapagliflozinu nebo placebo připomínající dapagliflozinin jednou denně. Schéma randomizace následuje níže.

RANDOMIZACE:

Na základě úrovní albuminurie budou uvažovány dvě vrstvy:

• Vysoká albuminurie (30-300 mg/g kreatininu)
• Velmi vysoká (>300 mg/g kreatininu) Pacienti budou randomizováni do skupiny s dapagliflozinem nebo placebem v poměru 2:1.

Celkový počet pacientů: 225; distribuováno jako:

• 150 diabetických pacientů léčených dapagliflozinem (10 mg/den v jedné dávce), polovina z nich s vysokými hladinami albuminurie (albuminurie 30–300 mg/g kreatininu) a polovina s velmi vysokými hladinami albuminurie (albuminurie > 300 mg/g kreatininu )
• 75 diabetických pacientů léčených placebem, polovina z nich s vysokými hladinami albuminurie (albuminurie 30-300 mg/g kreatininu) a polovina s velmi vysokými hladinami albuminurie (albuminurie > 300 mg/g kreatininu) Randomizace bude stratifikována podle vrstev albuminurie a zúčastněná nemocnice (tři nemocnice); randomizační seznamy specifické pro centrum (aktivní léčba nebo placebo) budou připraveny centrálně v projektové kanceláři s kódem léčby přiděleným každému pacientovi. Přidělení bude skryto pomocí postupně číslovaných, neprůhledných, zapečetěných obálek, které obsahují přidělený kód léku. Obálky je nutné otevírat postupně a až po napsání jména účastníka na příslušné obálce.

NÁVŠTĚVY, PROMĚNNÉ A MĚŘENÍ:

U každého pacienta jsou plánovány čtyři klinické návštěvy v 0 (nábor a randomizace), 4, 8 a 12 týdnech. Informace o osobní a rodinné anamnéze onemocnění, klinickém vyšetření (včetně stanovení TK v ordinaci), ABPM a vzorcích krve a moči budou získány při návštěvách 0. Proměnné naměřené ve vzorcích krve a moči závisí na kritériu ošetřujícího lékaře. Pro tuto studii jsou povinné pouze HbA1c, sérový kreatinin, odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) a albuminurie. Všechny tyto informace, kromě osobní a rodinné anamnézy onemocnění, budou také shromážděny v týdnu 12. Třicet dní po ukončení léčby (návštěva v týdnu 12) budou všichni účastníci telefonicky kontaktováni za účelem posouzení bezpečnosti. Pro výchozí laboratorní údaje požadované v CRF mohou být platné údaje získané v primární péči v předchozích 3 měsících. Tyto údaje budou na konci studie opakovány. Informované souhlasy se studií podepíší pacienti před příchodem do nemocnice. Extrakce krevních vzorků zahrnuté v tomto protokolu budou provedeny, zpracovány a analyzovány v každém klinickém prostředí podle obvyklé klinické praxe. V této studii nebude potřeba žádné skladování vzorků krve.

ABPM bude měřeno pomocí Mobil-o-Graph, které nám poskytne 24hodinový brachiální a centrální TK, stejně jako rychlost pulzní vlny a srdeční frekvenci. Protože se nebude zaznamenávat deník aktivity pacienta, v této studii se noční (nebo noční) krevní tlak vztahuje na měření v době od 12:00 hodin. do 6.00 hodin

ÚVAHY VELIKOSTI VZORKU: Jako hlavní cíl studie budou porovnány změny průměrného nočního systolického krevního tlaku mezi skupinou s aktivní léčbou a skupinou s placebem.

Bylo hlášeno, že použití inhibitorů SGLT2 je spojeno se snížením krevního tlaku v ordinaci o 4–8 mmHg, přičemž snížení může být ještě vyšší při použití ambulantního monitorování TK.15 Při přijetí chyby alfa 0,05 ve oboustranném testu je zapotřebí 150 pacientů ve skupině s aktivní léčbou a 75 ve skupině s placebem (randomizace 2:1), aby bylo možné statisticky detekovat 80 % (chyba beta = 0,2). významný rozdíl větší nebo rovný 5 mmHg v průměrném nočním TK mezi placebem a aktivní léčbou (konzervativní odhad očekávaného účinku). Předpokládá se, že směrodatná odchylka je 12 mmHg a očekává se, že míra odpadnutí bude 9 %.

V předem specifikované analýze podskupin podle úrovní albuminurie tato velikost vzorku (75 u aktivní léčby a 37 u placeba) umožňuje detekovat jako statisticky významný v rámci každé vrstvy albuminurie a se stejnými předpoklady a chybami alfa a beta rozdíl větší nebo rovný 7,1 mmHg ve snížení průměrného nočního TK mezi oběma skupinami (aktivní léčba a placebo), efekt stále v mezích toho, co lze očekávat.

SPRÁVA DAT: Data budou shromažďována v elektronickém CRF zúčastněnými lékaři a sestrami jak na jednotkách hypertenze, tak v centrech primární péče. Pro zlepšení kvality dat a snížení potřeby dotazů bude implementována řada přijatelných hodnot a logických pravidel mezi proměnnými.

Zpracování, komunikace a přenos údajů bude v souladu s ustanoveními základního zákona 15/1999 ze dne 13. prosince o ochraně osobních údajů.

Zkušební dokumentace bude uchovávána a uložena v každém místě po dobu 25 let po dokončení studie.

PLÁN ANALÝZY: Hlavní analýza porovná výchozí a konečné hodnoty nočního krevního tlaku a všech ostatních sledovaných kvantitativních proměnných v každé vrstvě albuminurie pomocí párového t-testu. Změny nočního krevního tlaku od výchozí hodnoty do poslední návštěvy u pacientů s vysokými a velmi vysokými hladinami albuminurie budou srovnány s placebem pomocí t-testu.

Proměnné budou popsány pomocí průměru (a směrodatné odchylky) nebo podílu v závislosti na typu uvažované proměnné. Kdykoli může test hypotézy zahrnovat diskrétní proměnné, použije se chí-kvadrát test.

Bude testována srovnatelnost skupiny s léčbou a skupinou s placebem (test t-student nebo chí-kvadrát, v závislosti na proměnné), aby se vyhodnotila randomizace, a v případě potřeby se použije lineární regrese k úpravě na potenciální zmatky; stratum albuminurie při randomizaci bude v modelu vynuceno.

Aby bylo možné reagovat na sekundární cíle, budou při randomizaci provedeny stejné analýzy pro každou vrstvu albuminurie.

Analyzováni budou pouze pacienti, kteří dokončí 3měsíční sledování. Pacienti, kteří nedokončí sledování, budou porovnáni s těmi, kteří dodržují protokol.

Žádná prozatímní analýza se neplánuje. Hodnota p<0,05 bude považována za statisticky významnou.

KONEC ZKOUŠKY:

Zkouška bude ukončena poslední návštěvou posledního přijatého pacienta. Studie může být ukončena, pokud postupy studie nejsou prováděny podle správné klinické praxe (GCP). Promotor může také předčasně ukončit celou studii, pokud se v této studii nebo v jakékoli jiné studii s dapagliflozinem objeví obavy o bezpečnost.

ETICKÉ PROBLÉMY:

Při náborové návštěvě obdrží všichni pacienti splňující kritéria a pozvaní k účasti odpovídající písemné informace o studii a budou mít příležitost položit zkoušejícímu jakoukoli otázku týkající se jejich účasti a dostanou dostatek času na rozhodnutí. V návaznosti na to vše podepíší a datují svůj souhlas s účastí v něm před randomizací. Jedná se o studii navrženou jako "nízká úroveň intervenční studie" ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"] a každý účastník bude pro tyto případy pokryt pojištěním.

Tato studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace a pozdějšími dodatky, správnou klinickou praxí a platnou legislativou včetně požadavků španělského práva na ochranu údajů („Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, ze dne 27. dubna 2016“, „Ley Orgánica 15/1999 ze 13. prosince, de protección de datos de carrácter personal“ a „RD1720/2007“), jak je popsáno v části „Informace pro list pacienta“. Data budou zadána online a bezpečně uložena v centralizované databázi na vyhrazeném serveru. Pro přístup do eCRF bude každému zkoušejícímu ve studii (včetně koordinátorů a CRO) přiděleno uživatelské jméno a heslo s omezeným přístupem umožňujícím vývoj studie. Veškeré osobní identifikační údaje pacientů budou odděleny od ostatních údajů a přístup k těmto informacím budou mít pouze ošetřující lékaři, aby bylo možné další sledování. Všechna data budou v analýze zpracována anonymně a žádná zpráva ze studie nebude obsahovat žádné informace, které by umožnily identifikovat pacienty.

Klinická studie bude přezkoumána zdravotnickými orgány a etickou komisí a studie bude zahájena pouze po získání souhlasu regulačních orgánů a etické komise.

Na konci sledování bude každý pacient informován o léčebné skupině, ve které po dobu studie setrvával, a pokračuje ve standardní péči o svůj stav svým ošetřujícím lékařem.

POTENCIÁLNÍ RIZIKA A VÝHODY STUDIE: Zkoumaný lék je ve Španělsku přijímán a běžně se používá pro léčbu typu pacientů, kteří budou zahrnuti. Bude spravován tak, jak je schváleno v jeho specifikacích. Jeho použití je založeno na důkazech a jeho bezpečnost a účinnost jsou dobře zdokumentovány.

Všechny testy a postupy zahrnuté ve studii jsou běžnou klinickou praxí u pacientů s diabetem s výjimkou ABPM, která pro pacienta nepředstavuje žádné riziko a je základem pro hlavní výsledek studie.