达格列净对 2 型糖尿病患者夜间血压的影响

达格列净对2型糖尿病夜间血压的影响

研究类型：随机、多中心、安慰剂对照、单盲试验研究。

中心：马德里各自地区的三所大学医院和初级保健中心（Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre）

主要目标：

研究与添加安慰剂相比，每天添加 10 mg 达格列净治疗糖尿病患者对白蛋白尿水平 ≥ 30 和 < 3000 的患者夜间血压（通过 ABPM 测量）变化的影响mg/g 肌酐和估计肾小球滤过率 ≥ 60 mL/min/1.73 平方米。

次要目标：

• 研究与添加安慰剂相比，每天添加 10 mg 达格列净治疗糖尿病患者对高（30- 300 mg/g 肌酐）白蛋白尿水平。
• 研究与加用安慰剂相比，每天加用 10 mg 达格列净治疗糖尿病患者对非常高 (> 300 mg/g 肌酐）白蛋白尿水平。
• 调查的两个亚组患者的蛋白尿、诊室血压和 HBA1C 的变化

方法：

本临床试验将根据本协议、法规 (EU) No 536/2014 和适用于临床试验的所有监管要求并遵循良好临床实践的原则进行。

患者：

2 型糖尿病患者在马德里三所大学医院所在地区的初级保健机构招募，不考虑诊断后的时间和接受的糖尿病治疗类型。

干预措施的描述：正在评估的药物达格列净被批准用于 18 岁或以上患有 2 型糖尿病的成人，以改善血糖控制，并且当仅靠饮食和运动无法实现良好的血糖控制时，可用于单一疗法由于不耐受或与其他降糖药（包括胰岛素）联合使用，当将这些药物添加到饮食和运动中不能达到良好的血糖控制时，二甲双胍不适合使用。 在本研究中，将根据授权使用的条款使用它。

研究参与者除了接受主治医师的糖尿病治疗外，还将接受 10 毫克每天一次的达格列净或类似达格列净的安慰剂。 随机方案如下。

随机化：

将根据蛋白尿水平考虑两个层次：

• 高蛋白尿（30-300 mg/g 肌酐）
• 非常高（>300 mg/g 肌酐）患者将以 2:1 的比例随机分配至达格列净或安慰剂组。

患者总数：225；分布为：

• 150 名接受达格列净（10 毫克/天单剂量）治疗的糖尿病患者，其中一半具有高蛋白尿水平（白蛋白尿 30-300 毫克/克肌酐），一半具有非常高的白蛋白尿水平（白蛋白尿 > 300 毫克/克肌酐） )
• 75 名接受安慰剂治疗的糖尿病患者，其中一半具有高蛋白尿水平（白蛋白尿 30-300 mg/g 肌酐），一半具有非常高的白蛋白尿水平（白蛋白尿 > 300 mg/g 肌酐）参与医院（3家医院）；中心特定的随机列表（积极治疗或安慰剂）将在项目办公室集中准备，并为每个患者分配一个治疗代码。 分配将通过包含分配的药物代码的连续编号、不透明、密封的信封隐藏。 信封必须按顺序打开，并且只有在参与者的名字写在适当的信封上之后才能打开。

访问、变量和测量：

计划在第 0（招募和随机化）、第 4、8 和 12 周对每位患者进行四次临床就诊。 关于个人和家族病史、临床检查（包括办公室血压测定）、ABPM 以及血液和尿液样本的信息将在访问 0 时获得。血液和尿液样本中测量的变量取决于主治医师的标准。 对于该试验，只有 HbA1c、血清肌酐、估计肾小球滤过率 (eGFR) 和蛋白尿是强制性的。 所有这些信息，除了个人和家族病史，也将在第 12 周收集。药物治疗结束后 30 天（第 12 周的访问）将通过电话联系所有参与者以评估安全性。 对于 CRF 中要求的初始实验室数据，前 3 个月在初级保健中获得的数据可能是有效的。 这些数据将在研究结束时重复。 患者在来医院之前将签署该研究的知情同意书。 本协议中包含的血液样本提取将根据通常的临床实践在每个临床环境中进行、处理和分析。 本研究不需要储存血样。

ABPM 将使用 Mobil-o-Graph 测量，它将为我们提供 24 小时的肱动脉和中心血压以及脉搏波速度和心率。 由于不会记录患者的活动日记，因此在本研究中，夜间（或夜间）血压指的是从中午 12 点到 20 点之间的测量值。到早上 6 点

样本量考虑因素：为了研究的主要目的，将比较活性治疗组和安慰剂组之间平均夜间收缩压的变化。

据报道，使用 SGLT2 抑制剂可使诊室血压降低 4-8 毫米汞柱，使用动态血压监测时降幅可能更高。 15 在双侧测试中接受 0.05 的 alpha 误差，活性治疗组需要 150 名患者，安慰剂组需要 75 名患者（2:1 随机化）才能有 80% 的功效（beta 误差 = 0.2）来检测统计安慰剂和积极治疗之间的平均夜间血压差异大于或等于 5 mmHg（预期效果的保守估计）。 假设标准偏差为 12 mmHg，预计脱落率为 9%。

在按白蛋白尿水平进行的预先指定的亚组分析中，该样本量（积极治疗组 75 人，安慰剂组 37 人）允许在每个白蛋白尿层内并使用相同的假设和 alfa 和 beta 误差检测出具有统计学意义的差异大于或等于两组（积极治疗和安慰剂）之间平均夜间血压降低 7.1 mmHg，效果仍在预期范围内。

数据管理：高血压病房和初级保健中心的参与医生和护士将在电子 CRF 中收集数据。 将在变量之间实施一系列可接受的值和逻辑规则，以提高数据质量并减少查询需求。

数据的处理、通信和传输将符合 12 月 13 日第 15/1999 号组织法关于保护个人数据的规定。

试验文件将在研究完成后在每个站点保存和存储 25 年。

分析计划：主要分析将通过配对 t 检验比较夜间血压的基线值和最终访视值以及蛋白尿每个层内所有其他感兴趣的定量变量。 在具有高和非常高蛋白尿水平的患者中，夜间血压从基线到最后一次就诊的变化将通过 t 检验与安慰剂进行比较。

变量将通过均值（和标准差）或比例来描述，具体取决于所考虑变量的类型。 当假设检验可能涉及离散变量时，将使用卡方检验。

将测试治疗组和安慰剂组的可比性（t-学生或卡方检验，取决于变量）以评估随机化，如果需要，将使用线性回归来调整潜在的混杂因素；随机化时的白蛋白尿层将被强制加入模型中。

为了响应次要目标，将对随机化的每个蛋白尿层进行相同的分析。

仅对完成 3 个月随访的患者进行分析。 未完成随访的患者将与遵守方案的患者进行比较。

没有计划进行中期分析。 p值<0.05将被认为具有统计学意义。

试用结束：

试验将在最后一位招募患者的最后一次就诊时结束。 如果未根据良好临床实践 (GCP) 执行研究程序，则可能会终止研究。 如果在本研究或任何其他达格列净研究中出现安全问题，发起人也可以提前终止整个研究。

伦理道德问题：

在招募访问中，所有符合标准并被邀请参加的患者将收到有关研究的充分书面信息，并将有机会向研究人员询问有关他们参与的任何问题，并将有足够的时间做出决定。 在这一切之后，他们将在随机化之前签署并注明他们接受参与的日期。 这是一项被提议为“低水平干预试验”[“RD 1090/2015 de 4 de diciembre”] 的试验，每位参与者都将为此实例投保。

这项研究将按照赫尔辛基宣言和后修正案、良好临床实践和适用立法的原则进行，包括西班牙数据保护法的要求（“Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016", "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal", and "RD1720/2007"), 如“信息”中所述用于患者床单”。 数据将在线输入并安全地存储在专用服务器的中央数据库中。 要访问 eCRF，将向试验中的每位研究者（包括协调员和 CRO）分配一个具有有限访问权限以允许开展研究的用户名和密码。 患者的所有个人身份数据都将与其他数据分离，只有主治医师才能访问该信息以进行后续跟进。 所有数据都将在分析中匿名处理，研究报告中不会包含任何可以识别患者身份的信息。

临床研究将通过卫生当局和伦理委员会的审查，只有在获得监管机构和伦理委员会的批准后才能开始研究。

在随访结束时，每位患者将被告知他/她在研究期间留在的治疗组，并由他/她的主治医师继续对其病情进行标准护理。

研究的潜在风险和益处：正在研究的药物在西班牙被接受并普遍用于治疗将纳入的患者类型。 它将按照其规格中的批准进行管理。 它的使用是基于证据的，其安全性和有效性有据可查。

研究中包括的所有测试和程序都是糖尿病患者的正常临床实践，但 ABPM 除外，它不会对患者造成风险并且是研究主要结果的基础。