Effetto di Dapagliflozin sulla pressione sanguigna notturna nel diabete di tipo 2

Effetto di dapagliflozin sulla pressione arteriosa notturna nel diabete di tipo 2

TIPO DI STUDIO: studio pilota randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, in singolo cieco.

CENTRI: tre ospedali universitari e centri di cure primarie nella loro zona a Madrid (Clínico San Carlos, La Paz, 12 de Octubre)

OBIETTIVO PRIMARIO:

Per studiare l'effetto dell'aggiunta di 10 mg al giorno di dapagliflozin al trattamento di pazienti diabetici rispetto all'aggiunta di placebo sulla variazione della pressione arteriosa notturna (misurata da ABPM) nell'arco di 12 settimane tra i pazienti con livelli di albuminuria ≥ 30 e < 3000 mg/g di creatinina e velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 60 mL/min/1,73 m2.

OBIETTIVI SECONDARI:

• Per studiare l'effetto dell'aggiunta di 10 mg al giorno di dapagliflozin al trattamento di pazienti diabetici rispetto all'aggiunta di placebo sulla variazione della pressione arteriosa notturna (misurata da ABPM) nell'arco di 12 settimane nel sottogruppo di pazienti con valori elevati (30- 300 mg/g di creatinina) livelli di albuminuria.
• Per studiare l'effetto dell'aggiunta di 10 mg al giorno di dapagliflozin al trattamento di pazienti diabetici rispetto all'aggiunta di placebo sulla variazione della pressione arteriosa notturna (misurata da ABPM) nell'arco di 12 settimane nel sottogruppo di pazienti con livelli molto alti (> 300 mg/g di creatinina) livelli di albuminuria.
• Cambiamenti di albuminuria, ufficio BP e HBA1C nei due sottogruppi di pazienti studiati

METODI:

Questa sperimentazione clinica sarà condotta secondo il presente protocollo, ai sensi del regolamento (UE) n. 536/2014 e di tutti i requisiti normativi applicabili alle sperimentazioni cliniche e seguendo i principi della buona pratica clinica.

PAZIENTI:

Pazienti diabetici di tipo 2 reclutati nell'ambito delle cure primarie nell'area di tre ospedali universitari di Madrid, indipendentemente dal tempo trascorso dalla diagnosi e dal tipo di trattamento ricevuto per il loro diabete.

DESCRIZIONE DELL'INTERVENTO: Il farmaco in esame, dapagliflozin, è approvato per l'uso negli adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico e può essere utilizzato in monoterapia quando la dieta e l'esercizio da soli non raggiungono un buon controllo glicemico e l'uso di metformina non è indicato a causa di intolleranza, o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina, quando questi, aggiunti alla dieta e all'esercizio fisico non raggiungono un buon controllo glicemico. In questo studio verrà utilizzato in accordo con i termini in cui il suo utilizzo è autorizzato.

I partecipanti allo studio, oltre al trattamento per il loro diabete che stavano ricevendo dal loro medico curante, riceveranno 10 mg una volta al giorno di dapagliflozin o placebo simile a dapagliflozinin. Lo schema di randomizzazione segue di seguito.

RANDOMIZZAZIONE:

Saranno considerati due strati in base ai livelli di albuminuria:

• Albuminuria elevata (30-300 mg/g di creatinina)
• Molto alto (> 300 mg / g di creatinina) I pazienti saranno randomizzati a dapagliflozin o placebo in un rapporto 2: 1.

Numero totale di pazienti: 225; distribuito come:

• 150 pazienti diabetici trattati con dapagliflozin (10 mg/die in dose singola), metà dei quali con livelli elevati di albuminuria (albuminuria 30-300 mg/g di creatinina) e metà con livelli di albuminuria molto elevati (albuminuria > 300 mg/g di creatinina) )
• 75 pazienti diabetici trattati con placebo, metà dei quali con livelli elevati di albuminuria (albuminuria 30-300 mg/g di creatinina) e metà con livelli di albuminuria molto elevati (albuminuria > 300 mg/g di creatinina) La randomizzazione sarà stratificata per strati di albuminuria e ospedale partecipante (tre ospedali); elenchi di randomizzazione specifici del centro (trattamento attivo o placebo) saranno preparati centralmente presso l'ufficio del progetto con un codice di trattamento assegnato a ciascun paziente. L'attribuzione sarà occultata mediante buste numerate progressivamente, opache, sigillate, contenenti il ​​codice del farmaco assegnato. Le buste devono essere aperte in sequenza e solo dopo che il nome del partecipante è stato scritto sull'apposita busta.

VISITE, VARIABILI E MISURE:

Sono previste quattro visite cliniche in ogni paziente a 0 (reclutamento e randomizzazione), 4, 8 e 12 settimane. Le informazioni sulla storia personale e familiare della malattia, l'esame clinico (compresa la determinazione della PA ambulatoriale), l'ABPM e i campioni di sangue e urina saranno ottenuti alle visite 0. Le variabili misurate nei campioni di sangue e urina dipendono dal criterio del medico curante. Per questo studio, sono obbligatori solo HbA1c, creatinina sierica, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e albuminuria. Tutte queste informazioni, ad eccezione della storia personale e familiare della malattia, verranno raccolte anche alla settimana 12. Trenta giorni dopo la fine del farmaco (visita della settimana 12) tutti i partecipanti saranno contattati telefonicamente per valutare la sicurezza. Per i dati di laboratorio iniziali richiesti nel CRF, potrebbero essere validi i dati ottenuti in cure primarie nei 3 mesi precedenti. Questi dati saranno ripetuti alla fine dello studio. I consensi informati per lo studio saranno firmati dai pazienti prima di venire in ospedale. Le estrazioni dei campioni di sangue incluse in questo protocollo saranno eseguite, gestite e analizzate in ogni ambiente clinico secondo la normale pratica clinica. In questo studio non sarà necessaria alcuna conservazione del campione di sangue.

L'ABPM verrà misurato utilizzando Mobil-o-Graph che ci fornirà 24 ore di PA brachiale e centrale, nonché la velocità dell'onda del polso e la frequenza cardiaca. Poiché il diario di attività del paziente non verrà registrato, in questo studio, la pressione arteriosa notturna (o notturna) si riferisce a misurazioni effettuate nel periodo dalle 12:00 alle 24:00. alle 6:00

CONSIDERAZIONI SULLE DIMENSIONI DEL CAMPIONE: Per l'obiettivo principale dello studio, i cambiamenti nella pressione arteriosa sistolica notturna media saranno confrontati tra il trattamento attivo e i gruppi placebo.

È stato riportato che l'uso di inibitori SGLT2 è associato a riduzioni della pressione arteriosa ambulatoriale di 4-8 mmHg, riduzioni che potrebbero essere ancora più elevate con l'uso del monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.15 Accettando un errore alfa di 0,05 in un test a due code, sono necessari 150 pazienti nel gruppo di trattamento attivo e 75 nel gruppo placebo (randomizzazione 2:1) per avere una potenza dell'80% (errore beta=0,2) per rilevare come statisticamente significativa una differenza maggiore o uguale a 5 mmHg nella PA notturna media tra placebo e trattamento attivo (stima conservativa dell'effetto atteso). Si presume che la deviazione standard sia di 12 mmHg e si prevede un tasso di abbandono del 9%.

Nell'analisi dei sottogruppi prespecificati per livelli di albuminuria, questa dimensione del campione (75 nel trattamento attivo e 37 nel placebo) consente di rilevare come statisticamente significativa, all'interno di ogni strato di albuminuria e con le stesse ipotesi e gli stessi errori alfa e beta, una differenza maggiore o uguale a 7,1 mmHg nella riduzione della pressione arteriosa notturna media tra i due gruppi (trattamento attivo e placebo), un effetto ancora all'interno di ciò che ci si può aspettare.

GESTIONE DEI DATI: I dati saranno raccolti in un CRF elettronico dai medici e dagli infermieri partecipanti sia presso le unità di ipertensione che presso i centri di assistenza primaria. Verrà implementata una gamma di valori accettabili e regole logiche tra le variabili per migliorare la qualità dei dati e ridurre la necessità di interrogazioni.

Il trattamento, la comunicazione e il trasferimento dei dati saranno conformi alle disposizioni della Legge Organica 15/1999, 13 dicembre, sulla protezione dei dati personali.

La documentazione sperimentale sarà conservata e archiviata in ciascun sito per 25 anni dopo il completamento dello studio.

PIANO DI ANALISI: L'analisi principale confronterà i valori basali e della visita finale della pressione arteriosa notturna e tutte le altre variabili quantitative di interesse all'interno di ciascuno strato di albuminuria mediante il test t associato. I cambiamenti della pressione arteriosa notturna dal basale alla visita finale tra i pazienti con livelli di albuminuria alti e molto alti saranno confrontati con il placebo con t-test.

Le variabili saranno descritte mediante media (e deviazione standard) o proporzione a seconda del tipo di variabile considerata. Ogni volta che il test di ipotesi può coinvolgere variabili discrete, verrà utilizzato il test del chi quadrato.

Verrà testata la comparabilità dei gruppi di trattamento e placebo (test t-student o chi-quadrato, a seconda della variabile) per valutare la randomizzazione e, se necessario, verrà utilizzata la regressione lineare per aggiustare potenziali fattori di confondimento; strato di albuminuria alla randomizzazione sarà forzato nel modello.

Per rispondere agli obiettivi secondari, le stesse analisi saranno effettuate per ogni strato di albuminuria alla randomizzazione.

Verranno analizzati solo i pazienti che completano il follow-up di 3 mesi. I pazienti che non completano il follow-up verranno confrontati con quelli che aderiscono al protocollo.

Non è prevista alcuna analisi intermedia. Un p value<0.05 sarà considerato statisticamente significativo.

FINE DELLA PROVA:

La sperimentazione si concluderà con l'ultima visita dell'ultimo paziente reclutato. Lo studio può essere interrotto se le procedure dello studio non vengono eseguite secondo la buona pratica clinica (GCP). Il promotore può anche terminare l'intero studio prematuramente se sorgono dubbi sulla sicurezza all'interno di questo studio o in qualsiasi altro studio con dapagliflozin.

PROBLEMI ETICI:

Alla visita di reclutamento, tutti i pazienti che soddisfano i criteri e invitati a partecipare riceveranno adeguate informazioni scritte sullo studio e avranno l'opportunità di porre allo sperimentatore qualsiasi domanda riguardante la loro partecipazione e avranno tempo sufficiente per prendere una decisione. Dopo tutto ciò, firmeranno e daranno la loro accettazione a parteciparvi prima della randomizzazione. Si tratta di una prova proposta come "prova di basso livello di intervento" ["RD 1090/2015 de 4 de diciembre"] e ogni partecipante sarà coperto da un'assicurazione per questi casi.

Questo studio sarà condotto in conformità ai principi della Dichiarazione di Helsinki e successivi emendamenti, alla Buona Pratica Clinica e alla legislazione applicabile, inclusi i requisiti della legge spagnola sulla protezione dei dati ("Reglamento General de Protección de Datos (Reglamento (UE) 2016/ 679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016", "Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal", e "RD1720/2007"), come descritto nella "Informativa per la scheda del paziente". I dati verranno inseriti online e archiviati in modo sicuro in un database centralizzato in un server dedicato. Per accedere alla eCRF, a ciascun ricercatore della sperimentazione (inclusi coordinatori e CRO) verrà assegnato un nome utente e una password ad accesso limitato per consentire lo sviluppo dello studio. Tutti i dati identificativi personali dei pazienti saranno dissociati dal resto dei dati e solo i medici curanti avranno accesso a tali informazioni per consentire il follow-up. Tutti i dati saranno trattati in modo anonimo nell'analisi e nessun rapporto dello studio conterrà alcuna informazione che consenta di identificare i pazienti.

Lo studio clinico sarà esaminato dalle autorità sanitarie e da un comitato etico e lo studio sarà avviato solo quando sarà ottenuta l'approvazione delle autorità regolatorie e del comitato etico.

Al termine del follow-up, ogni paziente verrà informato del gruppo di trattamento in cui è rimasto durante lo studio e continuerà le cure standard per la sua condizione da parte del suo medico curante.

POTENZIALI RISCHI E BENEFICI DELLO STUDIO: Il farmaco in esame è accettato e di uso comune in Spagna per il trattamento del tipo di pazienti che saranno inclusi. Sarà amministrato come approvato nelle sue specifiche. Il suo uso è basato sull'evidenza e la sua sicurezza ed efficacia sono ben documentate.

Tutti i test e le procedure inclusi nello studio sono normali pratiche cliniche nel paziente diabetico ad eccezione dell'ABPM che non presenta alcun rischio per il paziente ed è fondamentale per l'esito principale dello studio.