転移性乳がんにおける通常の治療（フルベストラントおよびアベマシクリブ）へのコパンリシブの追加の試験

包含基準:

• -患者は、組織学的または細胞学的に確認されたERおよび/またはPR陽性、HER2陰性、またはステージIVの非増幅乳癌を有し、測定可能または測定不可能な疾患を有する必要があります。 ER/PR 陽性は、少なくとも 1% の陽性または少なくとも 3 の Allred スコアとして定義されます。
• すべての患者は、研究用のアーカイブ腫瘍材料を提供することに同意する必要があり、容易にアクセスできる病変が存在する場合（治療担当医が判断）、治療前に研究腫瘍生検を受けることに同意する必要があります。 骨のみの疾患を有する患者、またはベースラインの研究生検のための容易にアクセス可能な病変を持たない患者の場合、保存された腫瘍材料 (2 x 4 ～ 5 ミクロン セクションの未染色スライド、および 15 ～ 20 x 10 ミクロン セクションの非染色スライドまたは腫瘍リッチ ブロック) の利用可能性）以前の乳がんの診断または治療から、中央のPTENおよびPIK3CA分析が必要です
• -転移性設定での以前の化学療法は1つだけです。 内分泌療法の以前のラインに制限はありません。 (研究の第 1 相部分に登録する患者の場合、以前のフルベストラント、CDK4/6 阻害剤、およびエベロリムスは許可されます)

• この研究の無作為化された第 2 相部分に登録する患者については、転移状況での以前の内分泌療法に対する耐性が実証されている必要があります。これは次のように定義されます。

  • 転移性設定での以前の内分泌療法で進行した、または、
  • 補助内分泌療法で再発した、または、
  • -補助内分泌療法を完了してから12か月以内に再発した、または、
  • アジュバント CDK4/6 阻害剤を投与された場合、アジュバント CDK4/6 阻害剤の投与終了から少なくとも 2 年後に再発
• -化学療法から少なくとも3週間の以前の全身抗がん療法からのウォッシュアウトまたは経口標的薬からの5半減期、および治療関連の有害事象は、試験治療の開始前にグレード1（脱毛症を除く）に回復しました。 -研究治療開始の少なくとも2週間前の以前の放射線療法からのウォッシュアウト。 以前の内分泌療法からのウォッシュアウトは必要ありません
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球 >= 3,000/mcL (試験治療開始の 7 日以内)
• -絶対好中球数> = 1,500 / mcL（研究治療を開始する前に7日以内）
• 血小板 >= 100,000/mcL (試験治療開始前7日以内)
• -ヘモグロビン>= 8.0 g / dL（研究治療を開始する前に7日以内）
• -総ビリルビン= <1.5 x 施設の正常上限（= < 3 x ギルバート症候群の患者の施設の正常上限）（研究治療を開始する前に7日以内）
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3 x 施設の正常上限 (= < 5 x 患者の施設の正常上限)肝臓の関与を伴う）（研究治療を開始する前に7日以内）
• -腎疾患における食事の修正（MDRD）略式によると、糸球体濾過率> = 30 mL / min（研究治療を開始する前に7日以内）
• リパーゼ =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (試験治療開始の 7 日以内)
• -国際正規化率（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）= <1.5 x ULN（抗凝固療法を受けているものを除く）（研究治療を開始する前に7日以内）
• -ヘモグロビン（Hb）A1c = < 8.5％または空腹時血糖 = < 120 mg / dL 糖尿病の場合、登録前の14日以内に少なくとも2回（研究治療を開始する前に7日以内）
• 左心室駆出率 (LVEF) >= 50%
• -患者は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）アゴニストを受けている、または受ける予定の閉経後または閉経前の女性である可能性があります
• 発育中のヒト胎児に対するコパンリシブの影響は不明です。 この理由と、非臨床試験で母体毒性、発生毒性、催奇形性効果が観察されており、この試験で使用されたPI3K阻害剤や他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は使用に同意する必要があります-適切な避妊（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲） 研究への参加前、研究参加期間中、およびコパンリシブの最後の投与後6か月間。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびコパンリシブ投与の完了後6か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書（または該当する場合は法的に権限を与えられた代理人）を理解し、署名する意思がある。 患者は、以前の乳がんの診断と治療の記録、および臨床腫瘍と血液配列決定の結果のレポートへの研究チームのアクセスに同意する必要があります
• -治療された脳転移の病歴を持つ患者は、症状がなく、登録前の28日以内に画像化され、かつ患者がステロイドを使用していない場合、臨床試験のフェーズI部分で許可されます
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者で、効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、ウイルス量が6か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある患者の場合、必要に応じて、抑制療法で HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染の既往歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中のHCV感染患者の場合、HCVウイルス量が検出できない場合は適格です
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、この試験に適格です

除外基準:

• -研究の無作為化第2相部分に登録する患者の場合、CDK4 / 6阻害剤またはフルベストラント、または転移設定でのPI3K阻害剤による前治療は許可されていません
• -3週間以内に化学療法を受けたか、2週間以内に放射線療法を受けた患者（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間） 研究に入る前
• 他の治験薬を投与されている患者
• 研究中の免疫抑制療法は許可されていません
• -抗不整脈療法を受けている（ベータブロッカーまたはジゴキシンは許可されています）
• -コパンリシブ、PI3K阻害剤、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴

• 研究の無作為化されたフェーズ2部分では、脳転移または脳転移の病歴のある患者は適格ではありません

  • 研究の第 1 相部分では、進行性の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、進行性の神経機能障害を発症することが多く、神経学的およびその他の有害事象 (AE) の評価を混乱させるため、除外する必要があります。

• コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルなど）と CYP3A4 の強力な誘導剤（リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなど）の併用は、 -登録の14日前から研究終了まで許可されていません

  • 頻繁に更新される医学文献を定期的に参照して、使用を避ける、または最小限に抑えるべき薬物のリストを確認することが重要です。 登録/インフォームド コンセント手順の一環として、患者は、他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または患者が新しい市販薬を検討している場合、またはハーブ製品
• -15mg以上のプレドニゾンまたは同等の1日量での全身性コルチコステロイド療法は、研究中は許可されていません。 以前のコルチコステロイド療法は、コンピューター断層撮影（CT）/磁気共鳴画像法（MRI）スクリーニングの少なくとも7日前に中止するか、許容用量に減らす必要があります。 患者が慢性コルチコステロイド療法を受けている場合は、スクリーニング前にコルチコステロイドを最大許容用量まで減量する必要があります。 患者は、局所または吸入コルチコステロイドを使用している可能性があります。 急性症状の管理（例：非感染性肺炎の治療）には、プレドニゾロン 15 mg 以上の全身性コルチコステロイドを短期間（最大 7 日間）投与することが許可されます。
• -治療開始前28日以内の主要な外科的処置または重大な外傷（治験責任医師が判断した場合）、または主要な副作用から回復していない、治療開始前7日以内の生検を開く
• -症候性うっ血性心不全（>ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラス2）、不安定狭心症、新たに発症した狭心症、最適な医学的管理にもかかわらず制御されていない高血圧、投薬を必要とする発作障害、または精神科を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患研究要件の順守を制限する病気/社会的状況
• 治療開始前6ヶ月未満の心筋梗塞
• -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈の血栓症または塞栓症のイベント 治験薬の開始前3か月以内
• 患者には、次のいずれかの状態の個人歴があります: 心血管病因の失神、病理学的起源の心室性不整脈 (心室頻脈および心室細動を含むがこれらに限定されない)、または突然の心停止
• -24時間（h）タンパク質定量化によって評価される、または尿タンパク質によって推定されるタンパク尿> =グレード3：無作為尿サンプルでのクレアチニン比> 3.5
• 出血素因の病歴。 -治験薬の開始前4週間以内の出血または出血イベント> =グレード3
• -任意の重症度および/または重度の肺機能障害の間質性肺疾患の病歴または併発状態
• -同種骨髄または臓器移植を受けた歴史
• 乳がん以外の非治癒性創傷、潰瘍、または骨折の患者
• -活動的で臨床的に深刻な感染症>グレード2の患者（有害事象の共通用語基準[CTCAE]バージョン[v] 5.0）
• -スクリーニング時にHbA1cが8.5％を超える患者
• 褐色細胞腫の同時診断
• -治療開始の7日前までに血液または血小板輸血を受けました
• コパンリシブは催奇形性または流産作用の可能性がある PI3K 阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 コパンリシブによる母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がコパンリシブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) および/または B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) が陽性の患者は、HBV DNA が陰性の場合に適格となり、これらの患者は予防的抗ウイルス療法を受ける必要があります。 抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV RNAが陰性の場合に適格となります
• 強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤である併用抗レトロウイルス薬を使用している HIV 陽性患者で、そのような相互作用がなければ抗レトロウイルス療法に変更したくない、または変更できない HIV 陽性患者は、コパンリシブ、アベマシクリブ、およびフルベストラントとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます
• -既往歴または現在の自己免疫疾患のある患者は対象外です
• -胃または小腸を含む大規模な外科的切除の履歴、または既存のクローン病または潰瘍性大腸炎、またはベースライングレード2以上の下痢をもたらす既存の慢性状態