Testing av tillegg av Copanlisib til vanlig behandling (Fulvestrant og Abemaciclib) ved metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ER- og/eller PR-positiv, HER2-negativ eller ikke-amplifisert brystkreft som er stadium IV, med målbar eller ikke-målbar sykdom. ER/PR-positivitet er definert som minst 1 % positiv eller en Allred-score på minst 3. HER2-status er definert i henhold til 2018 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)-retningslinjen
• Alle pasienter må samtykke i å gi arkivert tumormateriale for forskning og må godta å gjennomgå forskningstumorbiopsi før behandling dersom det er lett tilgjengelige lesjoner (bedømt av behandlende lege). For pasienter med kun beinsykdom, eller pasienter uten lett tilgjengelige lesjoner for grunnlinjeforskningsbiopsien, tilgjengelighet av arkivert tumormateriale (2 x 4-5 mikron ufargede objektglass, pluss 15-20 x 10 mikron ufargede objektglass eller en tumorrik blokk ) fra tidligere brystkreftdiagnose eller behandling er nødvendig for sentral PTEN- og PIK3CA-analyse
• Ikke mer enn 1 tidligere kjemoterapi i metastatisk setting. Det er ingen begrensning på tidligere linjer med endokrin terapi. (For pasienter som registrerer seg til fase 1-delen av studien, er tidligere fulvestrant, CDK4/6-hemmer og everolimus tillatt)

• For pasienter som melder seg inn i den randomiserte fase 2-delen av denne studien, er det nødvendig med demonstrert motstand mot tidligere endokrin terapi i metastatisk setting; dette er definert som:

  • Progredierte på tidligere endokrin behandling i metastatisk setting eller,
  • Tilbakefall på adjuvant endokrin behandling eller,
  • Tilbakefall innen 12 måneder etter fullført adjuvant endokrin behandling eller,
  • Hvis mottatt adjuvant CDK4/6-hemmer, tilbakefall minst 2 år etter fullføring av adjuvant CDK4/6-hemmer
• Utvasking fra tidligere systemisk anti-kreftbehandling på minst 3 uker fra kjemoterapi eller 5 halveringstider fra orale målrettede legemidler, og behandlingsrelaterte bivirkninger gjenopprettet til grad 1 (bortsett fra alopecia) før starten av studiebehandlingen. Utvasking fra tidligere strålebehandling i minst 2 uker før start av studiebehandlingen. Utvasking fra tidligere endokrin behandling er ikke nødvendig
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Blodplater >= 100 000/mcL (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (=< 3 x institusjonell øvre normalgrense for pasienter med Gilbert syndrom) (ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense (=< 5 x institusjonell øvre normalgrense for pasienter med leverpåvirkning) (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Glomerulær filtrasjonshastighet >= 30 ml/min i henhold til den forkortede formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Lipase =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Internasjonal normalisert rate (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (unntatt de på antikoagulasjonsterapi) (ikke mer enn 7 dager før studiebehandlingen starter)
• Hemoglobin (Hb)A1c =< 8,5 % eller fastende glukose =< 120 mg/dL ved minst 2 anledninger innen 14 dager før registrering dersom diabetiker (ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 %
• Pasienter kan være postmenopausale eller premenopausale kvinner på eller planlegges å motta gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonist
• Effekten av copanlisib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi maternell toksisitet, utviklingstoksisitet og teratogene effekter er observert i ikke-kliniske studier og PI3K-hemmere samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 6 måneder etter siste dose copanlisib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av copanlisib
• Evne til å forstå og villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (eller juridisk autorisert representant, hvis aktuelt). Pasienten må godta forskerteamets tilgang til tidligere brystkreftdiagnose og behandlingsjournaler, samt rapporter om kliniske tumor- og blodsekvenseringsresultater
• Pasienter med en historie med behandlede hjernemetastaser tillates i fase I-delen av studien, forutsatt at det ikke er sykdomsprogresjon symptomatisk og ved bildediagnostikk innen 28 dager før registrering OG hvis pasienten ikke har steroider.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• For pasienter som registrerer seg til den randomiserte fase 2-delen av studien, er tidligere behandling med en CDK4/6-hemmer eller fulvestrant, eller en PI3K-hemmer i metastatisk setting ikke tillatt
• Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 3 uker eller strålebehandling innen 2 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Immunsuppressiv terapi er ikke tillatt under studiet
• Mottar antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt)
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som copanlisib, PI3K-hemmere eller andre midler brukt i studien

• For den randomiserte fase 2-delen av studien er ikke pasienter med hjernemetastaser eller en historie med hjernemetastase kvalifisert

  • For fase 1-delen av studien bør pasienter med progressive hjernemetastaser ekskluderes på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger (AE)

• Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. ikke tillatt fra 14 dager før påmelding til slutten av studiet

  • Det er viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over medikamenter for å unngå eller minimere bruk av. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt under studien. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til tillatt dose minst 7 dager før computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI)-screening. Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider. Kortvarige (opptil 7 dager) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tillatt for behandling av akutte tilstander (f.eks. behandling av ikke-infeksiøs pneumonitt)
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade (som bedømt av etterforskeren) innen 28 dager før behandlingsstart, eller ikke har kommet seg etter alvorlige bivirkninger, åpen biopsi innen 7 dager før behandlingsstart
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (> New York Heart Association [NYHA] klasse 2), ustabil angina pectoris, nyoppstått angina, ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling, anfallslidelse som krever medisinering, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Hjerteinfarkt < 6 måneder før behandlingsstart
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering
• Pasienten har en personlig historie med noen av følgende tilstander: synkope av kardiovaskulær etiologi, ventrikkelarytmi av patologisk opprinnelse (inkludert, men ikke begrenset til, ventrikkeltakykardi og ventrikkelflimmer), eller plutselig hjertestans
• Proteinuri >= grad 3 vurdert ved en 24-timers (h) proteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
• Historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse >= grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
• Anamnese eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig nedsatt lungefunksjon
• Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon
• Pasienter med ikke-helende sår, sår eller benbrudd som ikke skyldes brystkreft
• Pasienter med aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versjon [v] 5.0)
• Pasienter med HbA1c > 8,5 % ved screening
• Samtidig diagnostisering av feokromocytom
• Har gjennomgått blod- eller blodplatetransfusjon < 7 dager før behandlingsstart
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi copanlisib er et PI3K-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med copanlisib, bør amming avbrytes hvis mor behandles med copanlisib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiestart med det rutinemessige hepatittviruslaboratoriet. Pasienter som er positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-DNA, disse pasientene bør få profylaktisk antiviral behandling. Pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-RNA
• HIV-positive pasienter på antiretrovirale kombinasjonsmidler som er sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer og som ikke er villige eller ute av stand til å gå over til antiretrovirale terapier uten slike interaksjoner, er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med copanlisib, abemaciclib og fulvestrant. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter med historie eller nåværende autoimmun sykdom er ikke kvalifisert
• Anamnese med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré