Testen van de toevoeging van copanlisib aan de gebruikelijke behandeling (fulvestrant en abemaciclib) bij gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde ER- en/of PR-positieve, HER2-negatieve of niet-geamplificeerde borstkanker in stadium IV hebben, met meetbare of niet-meetbare ziekte. ER/PR-positiviteit wordt gedefinieerd als ten minste 1% positief of een Allred-score van ten minste 3. HER2-status wordt gedefinieerd volgens de richtlijn van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) uit 2018
• Alle patiënten moeten ermee instemmen om gearchiveerd tumormateriaal voor onderzoek te verstrekken en moeten ermee instemmen om voor de behandeling een biopsie van een onderzoekstumor te ondergaan bij aanwezigheid van gemakkelijk toegankelijke laesies (ter beoordeling door de behandelend arts). Voor patiënten met alleen botziekte, of patiënten zonder gemakkelijk toegankelijke laesies voor de baseline onderzoeksbiopsie, beschikbaarheid van gearchiveerd tumormateriaal (2 ongekleurde objectglaasjes van 4-5 micron, plus ongekleurde objectglaasjes van 15-20 x 10 micron of een tumorrijk blok ) van eerdere diagnose of behandeling van borstkanker is vereist voor centrale PTEN- en PIK3CA-analyse
• Niet meer dan 1 eerdere chemotherapie in de gemetastaseerde setting. Er is geen limiet op eerdere lijnen van endocriene therapie. (Voor patiënten die zich inschrijven voor het fase 1-gedeelte van de studie, is voorafgaande behandeling met fulvestrant, CDK4/6-remmer en everolimus toegestaan)

• Voor patiënten die deelnemen aan het gerandomiseerde fase 2-gedeelte van deze studie, is aangetoonde resistentie tegen eerdere endocriene therapie in de gemetastaseerde setting vereist; dit wordt gedefinieerd als:

  • Vooruitgang geboekt bij eerdere endocriene therapie in de gemetastaseerde setting of,
  • Teruggevallen op adjuvante endocriene therapie of,
  • Teruggevallen binnen 12 maanden na voltooiing van adjuvante endocriene therapie of,
  • Indien adjuvante CDK4/6-remmer ontvangen, terugval ten minste 2 jaar na voltooiing van adjuvante CDK4/6-remmer
• Wash-out van eerdere systemische antikankertherapie van ten minste 3 weken van chemotherapie of 5 halfwaardetijden van orale gerichte geneesmiddelen, en behandelingsgerelateerde bijwerkingen herstelden tot graad 1 (behalve voor alopecia) vóór de start van de studiebehandeling. Washout van eerdere bestralingstherapie van ten minste 2 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling. Washout van eerdere endocriene therapie is niet vereist
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (=< 3 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met het syndroom van Gilbert) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal (=< 5 x institutionele bovengrens van normaal voor patiënten met leverbetrokkenheid) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling)
• Glomerulaire filtratiesnelheid >= 30 ml/min volgens de verkorte formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling)
• Lipase =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling)
• Internationaal genormaliseerd percentage (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN (behalve degenen die antistollingstherapie krijgen) (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling)
• Hemoglobine (Hb)A1c =< 8,5% of nuchtere glucose =< 120 mg/dL bij ten minste 2 gelegenheden binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie indien diabetes (niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Patiënten kunnen postmenopauzale of premenopauzale vrouwen zijn die een gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-agonist gebruiken of gepland hebben
• De effecten van copanlisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit en teratogene effecten zijn waargenomen in niet-klinische studies en bekend is dat zowel PI3K-remmers als andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis copanlisib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van copanlisib.
• Bekwaamheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing). De patiënt moet ermee instemmen dat het onderzoeksteam toegang krijgt tot eerdere diagnose- en behandelingsgegevens van borstkanker, evenals rapporten van klinische tumor- en bloedsequencingresultaten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde hersenmetastasen worden toegelaten tot het fase I-gedeelte van de studie, op voorwaarde dat er geen ziekteprogressie is, symptomatisch en door beeldvorming binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie EN als de patiënt geen steroïden meer gebruikt
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• Voor patiënten die deelnemen aan het gerandomiseerde fase 2-gedeelte van de studie, is eerdere behandeling met een CDK4/6-remmer of fulvestrant, of een PI3K-remmer in de gemetastaseerde setting niet toegestaan
• Patiënten die binnen 3 weken chemotherapie hebben gehad of binnen 2 weken radiotherapie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Tijdens de studie is immunosuppressieve therapie niet toegestaan
• Antiaritmische therapie krijgen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als copanlisib, PI3K-remmers of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt

• Voor het gerandomiseerde fase 2-gedeelte van de studie komen patiënten met hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van hersenmetastasen niet in aanmerking

  • Voor het fase 1-gedeelte van de studie moeten patiënten met progressieve hersenmetastasen worden uitgesloten vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen (AE's) zou verstoren.

• Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) verboden. niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving tot het einde van de studie

  • Het is belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Systemische behandeling met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is tijdens de studie niet toegestaan. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan de computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) screening worden stopgezet of teruggebracht tot de toegestane dosis. Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Kortdurende (tot 7 dagen) systemische corticosteroïden boven 15 mg prednisolon of equivalent zijn toegestaan ​​voor de behandeling van acute aandoeningen (bijv. behandeling van niet-infectieuze pneumonitis)
• Grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling, of niet hersteld zijn van ernstige bijwerkingen, open biopsie binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen (> New York Heart Association [NYHA] klasse 2), onstabiele angina pectoris, nieuw ontstane angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale medische behandeling, convulsies waarvoor medicatie nodig is of psychiatrische aandoeningen. ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Myocardinfarct < 6 maanden voor aanvang van de behandeling
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie
• De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand
• Proteïnurie >= graad 3 zoals beoordeeld door een 24-uurs (h) eiwitkwantificering of geschat door urine eiwit:creatinine ratio > 3,5 op een willekeurig urinemonster
• Geschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding >= graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van welke ernst dan ook en/of ernstig verminderde longfunctie
• Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie
• Patiënten met niet-genezende wonden, zweren of botbreuken die niet het gevolg zijn van borstkanker
• Patiënten met actieve, klinisch ernstige infecties > graad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie [v] 5.0)
• Patiënten met HbA1c > 8,5% bij screening
• Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
• Heeft < 7 dagen voor aanvang van de behandeling een bloed- of bloedplaatjestransfusie ondergaan
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat copanlisib een PI3K-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met copanlisib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met copanlisib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige laboratoriumpanel voor het hepatitisvirus. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-DNA. Deze patiënten moeten profylactische antivirale therapie krijgen. Patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatiemiddelen gebruiken die sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn en die niet willen of kunnen overstappen op antiretrovirale therapieën zonder dergelijke interacties, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met copanlisib, abemaciclib en fulvestrant. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van of een huidige auto-immuunziekte komen niet in aanmerking
• Geschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of een reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in baseline graad 2 of hoger diarree