Prueba de la adición de copanlisib al tratamiento habitual (fulvestrant y abemaciclib) en cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama ER y/o PR positivo, HER2 negativo o no amplificado confirmado histológica o citológicamente en estadio IV, con enfermedad medible o no medible. La positividad de ER/PR se define como al menos un 1 % positivo o una puntuación de Allred de al menos 3. El estado de HER2 se define según la guía de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP) de 2018
• Todos los pacientes deben aceptar proporcionar material tumoral de archivo para la investigación y deben aceptar someterse a una biopsia del tumor de investigación antes del tratamiento si hay lesiones fácilmente accesibles (a juicio del médico tratante). Para pacientes con enfermedad solo ósea, o pacientes sin lesiones fácilmente accesibles para la biopsia de investigación de referencia, disponibilidad de material tumoral de archivo (2 portaobjetos sin teñir de sección de 4-5 micras, más portaobjetos sin teñir de sección de 15-20 x 10 micras o un bloque rico en tumor ) de un diagnóstico o tratamiento previo de cáncer de mama para el análisis central de PTEN y PIK3CA
• No más de 1 quimioterapia previa en el entorno metastásico. No hay límite en las líneas anteriores de terapia endocrina. (Para los pacientes que se inscriban en la parte de la fase 1 del estudio, se permite fulvestrant, inhibidor de CDK4/6 y everolimus previos)

• Para los pacientes que se inscriban en la parte aleatorizada de fase 2 de este estudio, se requiere resistencia demostrada a la terapia endocrina previa en el entorno metastásico; esto se define como:

  • Avanzó con la terapia endocrina previa en el entorno metastásico o,
  • Recaído en terapia endocrina adyuvante o,
  • Recaído dentro de los 12 meses de haber completado la terapia endocrina adyuvante o,
  • Si recibió inhibidor adyuvante de CDK4/6, recayó al menos 2 años después de completar el inhibidor adyuvante de CDK4/6
• Eliminación de la terapia anticancerígena sistémica anterior de al menos 3 semanas de quimioterapia o 5 semividas de fármacos orales dirigidos, y los eventos adversos relacionados con el tratamiento se recuperaron a grado 1 (excepto la alopecia) antes del inicio del tratamiento del estudio. Lavado de la radioterapia previa de al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. No se requiere el lavado de la terapia endocrina previa.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3000/mcL (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de normalidad (=< 3 x límite superior institucional de normalidad para pacientes con síndrome de Gilbert) (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x límite superior normal institucional (= < 5 x límite superior institucional normal para pacientes con compromiso hepático) (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Tasa de filtración glomerular >= 30 ml/min según la fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (no más de 7 días antes de iniciar el tratamiento del estudio)
• Lipasa =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Tasa normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN (excepto aquellos en terapia anticoagulante) (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Hemoglobina (Hb)A1c =< 8,5 % o glucosa en ayunas =< 120 mg/dL en al menos 2 ocasiones en los 14 días anteriores al registro si es diabético (no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• Los pacientes pueden ser mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas que reciben o planean recibir un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
• Se desconocen los efectos de copanlisib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se ha observado toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo y efectos teratogénicos en estudios no clínicos y se sabe que los inhibidores de PI3K, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar anticoncepción adecuada (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 6 meses después de la última dosis de copanlisib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de copanlisib.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (o representante legalmente autorizado, si corresponde). El paciente debe estar de acuerdo con el acceso del equipo de investigación a registros de diagnósticos y tratamientos previos de cáncer de mama, así como a informes de resultados clínicos de secuenciación sanguínea y de tumores.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas pueden participar en la parte de la fase I del ensayo siempre que no haya progresión de la enfermedad sintomáticamente y mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al registro Y si el paciente no toma esteroides.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Para los pacientes que se inscriban en la parte aleatorizada de fase 2 del estudio, no se permite el tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 o fulvestrant, o un inhibidor de PI3K en el entorno metastásico.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas o radioterapia dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• La terapia inmunosupresora no está permitida durante el estudio
• Recibir terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a copanlisib, inhibidores de PI3K u otros agentes utilizados en el estudio

• Para la parte aleatorizada de fase 2 del estudio, los pacientes con metástasis cerebrales o antecedentes de metástasis cerebrales no son elegibles

  • Para la parte de la fase 1 del estudio, los pacientes con metástasis cerebrales progresivas deben ser excluidos debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos (EA) neurológicos y de otro tipo.

• Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) son no permitido desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio

  • Es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• La terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente no está permitida durante el estudio. La terapia anterior con corticosteroides debe interrumpirse o reducirse a la dosis permitida al menos 7 días antes de la prueba de detección con tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (IRM). Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida antes de la selección. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados. Se permitirán corticosteroides sistémicos a corto plazo (hasta 7 días) por encima de 15 mg de prednisolona o equivalente para el tratamiento de afecciones agudas (p. ej., tratamiento de neumonitis no infecciosa)
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (a juicio del investigador) dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento, o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes, biopsia abierta dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (> clase 2 de la New York Heart Association [NYHA]), angina de pecho inestable, angina de inicio reciente, hipertensión no controlada a pesar del manejo médico óptimo, trastorno convulsivo que requiere medicación o tratamiento psiquiátrico. enfermedad/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Infarto de miocardio < 6 meses antes del inicio del tratamiento
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• El paciente tiene antecedentes personales de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco repentino
• Proteinuria >= grado 3 evaluada por una cuantificación de proteínas de 24 horas (h) o estimada por proteína en orina: cociente de creatinina > 3,5 en una muestra de orina aleatoria
• Antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente deteriorada
• Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano
• Pacientes con heridas que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas no debidas a cáncer de mama
• Pacientes con infecciones activas clínicamente graves > grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v] 5.0)
• Pacientes con HbA1c > 8,5 % en la selección
• Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
• Ha recibido transfusión de sangre o plaquetas < 7 días antes del inicio del tratamiento
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque copanlisib es un agente inhibidor de PI3K con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con copanlisib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con copanlisib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección del VHB y el VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio del virus de la hepatitis de rutina. Los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ADN del VHB, estos pacientes deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para el ARN del VHC.
• Los pacientes VIH positivos que toman agentes antirretrovirales combinados que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y que no quieren o no pueden cambiar a terapias antirretrovirales sin tales interacciones no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con copanlisib, abemaciclib y fulvestrant. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Los pacientes con antecedentes o enfermedad autoinmune actual no son elegibles
• Antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resulte en diarrea de grado 2 o superior al inicio.