Prüfung der Zugabe von Copanlisib zur üblichen Behandlung (Fulvestrant und Abemaciclib) bei metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigten ER- und/oder PR-positiven, HER2-negativen oder nicht amplifizierten Brustkrebs im Stadium IV mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung haben. ER/PR-Positivität ist definiert als mindestens 1 % positiv oder ein Allred-Score von mindestens 3. Der HER2-Status wird gemäß der Richtlinie der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) von 2018 definiert
• Alle Patienten müssen zustimmen, archiviertes Tumormaterial für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen und sich vor der Behandlung einer Forschungstumorbiopsie zu unterziehen, wenn leicht zugängliche Läsionen vorhanden sind (vom behandelnden Arzt beurteilt). Für Patienten mit Nur-Knochen-Erkrankung oder Patienten ohne leicht zugängliche Läsionen für die Basisforschungsbiopsie, Verfügbarkeit von archiviertem Tumormaterial (2 x 4-5-Mikron-Schnitte, ungefärbte Objektträger, plus 15-20 x 10-Mikron-Schnitte, ungefärbte Objektträger oder ein tumorreicher Block ) aus einer früheren Brustkrebsdiagnose oder -behandlung ist für die zentrale PTEN- und PIK3CA-Analyse erforderlich
• Nicht mehr als 1 vorangegangene Chemotherapie im metastasierten Setting. Es gibt keine Begrenzung für vorherige Linien der endokrinen Therapie. (Für Patienten, die sich für den Phase-1-Teil der Studie anmelden, ist vorheriges Fulvestrant, CDK4/6-Inhibitor und Everolimus erlaubt)

• Für Patienten, die in den randomisierten Phase-2-Teil dieser Studie aufgenommen werden, ist eine nachgewiesene Resistenz gegenüber einer vorherigen endokrinen Therapie im metastasierten Setting erforderlich; dies ist definiert als:

  • Progression unter vorheriger endokriner Therapie im metastasierten Setting oder,
  • Rückfall unter adjuvanter endokriner Therapie oder
  • Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie oder
  • Bei Gabe eines adjuvanten CDK4/6-Inhibitors Rezidiv mindestens 2 Jahre nach Beendigung der adjuvanten CDK4/6-Inhibitorbehandlung
• Washout von einer vorherigen systemischen Krebstherapie von mindestens 3 Wochen nach Chemotherapie oder 5 Halbwertszeiten von oralen zielgerichteten Arzneimitteln und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse erholten sich vor Beginn der Studienbehandlung auf Grad 1 (außer Alopezie). Auswaschung von einer vorherigen Strahlentherapie von mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Eine Auswaschung aus einer vorangegangenen endokrinen Therapie ist nicht erforderlich
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit Gilbert-Syndrom) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten). mit Leberbeteiligung) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Glomeruläre Filtrationsrate >= 30 ml/min gemäß der abgekürzten Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Lipase = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• International normalisierte Rate (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (außer Patienten unter Antikoagulationstherapie) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Hämoglobin (Hb)A1c = < 8,5 % oder Nüchternglukose = < 120 mg/dL bei mindestens 2 Gelegenheiten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung, wenn Diabetiker (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Bei den Patientinnen kann es sich um postmenopausale oder prämenopausale Frauen handeln, die Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten erhalten oder für die eine Behandlung geplant ist
• Die Auswirkungen von Copanlisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil in nichtklinischen Studien maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität und teratogene Wirkungen beobachtet wurden und PI3K-Inhibitoren sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Anwendung zustimmen adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Copanlisib. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der Copanlisib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder gegebenenfalls ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen. Der Patient muss zustimmen, dass das Forschungsteam Zugang zu früheren Brustkrebsdiagnosen und Behandlungsaufzeichnungen sowie zu Berichten über klinische Tumor- und Blutsequenzierungsergebnisse erhält
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind im Phase-I-Teil der Studie zugelassen, vorausgesetzt, es gibt keine symptomatische und bildgebende Krankheitsprogression innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung UND wenn der Patient keine Steroide einnimmt
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Für Patienten, die in den randomisierten Phase-2-Teil der Studie aufgenommen werden, ist eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder Fulvestrant oder einem PI3K-Inhibitor im metastasierten Setting nicht erlaubt
• Patienten, die vor Beginn der Studie innerhalb von 3 Wochen eine Chemotherapie oder innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Während der Studie ist eine immunsuppressive Therapie nicht erlaubt
• Erhalten einer antiarrhythmischen Therapie (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt)
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Copanlisib, PI3K-Inhibitoren oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind

• Für den randomisierten Phase-2-Teil der Studie sind Patienten mit Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte nicht geeignet

  • Für den Phase-1-Teil der Studie sollten Patienten mit fortschreitenden Hirnmetastasen aufgrund ihrer schlechten Prognose ausgeschlossen werden und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen (AEs) verfälschen würde.

• Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) empfohlen ab 14 Tage vor Einschreibung bis Studienende nicht mehr zulässig

  • Es ist wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz für eine Liste von Medikamenten zu konsultieren, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent ist während der Studie nicht erlaubt. Eine frühere Kortikosteroidtherapie muss mindestens 7 Tage vor dem Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT)-Screening abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden. Wenn ein Patient unter chronischer Kortikosteroidtherapie steht, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die maximal zulässige Dosis deeskaliert werden. Die Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden. Kurzfristige (bis zu 7 Tage) systemische Kortikosteroide über 15 mg Prednisolon oder Äquivalent sind für die Behandlung akuter Erkrankungen erlaubt (z. B. Behandlung nicht infektiöser Pneumonitis).
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung oder sich von schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt haben, offene Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (> New York Heart Association [NYHA] Klasse 2), instabile Angina pectoris, neu auftretende Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung, medikamentöse oder psychiatrische Anfallsleiden Krankheit/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Myokardinfarkt < 6 Monate vor Behandlungsbeginn
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Der Patient hat eine persönliche Vorgeschichte mit einem der folgenden Zustände: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand
• Proteinurie >= Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden (h)-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis > 3,5 bei einer zufälligen Urinprobe
• Geschichte der Blutungsdiathese. Jegliche Blutungen oder Blutungsereignisse >= Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation
• Patienten mit nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen, die nicht auf Brustkrebs zurückzuführen sind
• Patienten mit aktiven, klinisch schwerwiegenden Infektionen > Grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 5.0)
• Patienten mit HbA1c > 8,5 % beim Screening
• Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
• Hat sich < 7 Tage vor Beginn der Behandlung einer Blut- oder Thrombozytentransfusion unterzogen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Copanlisib ein PI3K-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Copanlisib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Copanlisib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind; diese Patienten sollten eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind
• HIV-positive Patienten unter antiretroviralen Kombinationsmitteln, die starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren sind und die ohne solche Wechselwirkungen nicht willens oder nicht in der Lage sind, auf antiretrovirale Therapien umzusteigen, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Copanlisib, Abemaciclib und Fulvestrant nicht geeignet. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktuellen Autoimmunerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorgeschichte einer größeren chirurgischen Resektion des Magens oder Dünndarms oder eines vorbestehenden Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa oder einer vorbestehenden chronischen Erkrankung, die zu einer Diarrhoe von Grad 2 oder höher zu Studienbeginn führte