Testando a adição de copanlisibe ao tratamento usual (fulvestranto e abemaciclibe) em câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama ER e/ou PR positivo confirmado histológica ou citologicamente, HER2 negativo ou não amplificado que esteja em estágio IV, com doença mensurável ou não mensurável. A positividade ER/PR é definida como pelo menos 1% positivo ou uma pontuação Allred de pelo menos 3. O status HER2 é definido pela diretriz 2018 da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
• Todos os pacientes devem concordar em fornecer material tumoral de arquivo para pesquisa e devem concordar em se submeter a uma biópsia de tumor de pesquisa antes do tratamento se houver lesões facilmente acessíveis (avaliadas pelo médico assistente). Para pacientes com doença apenas óssea, ou pacientes sem lesões facilmente acessíveis para a biópsia de pesquisa de linha de base, disponibilidade de material tumoral de arquivo (2 lâminas não coradas de seção de 2 x 4-5 mícrons, mais lâminas não coradas de seção de 15-20 x 10 mícrons ou um bloco rico em tumor ) de diagnóstico ou tratamento anterior de câncer de mama é necessário para análise central de PTEN e PIK3CA
• Não mais do que 1 quimioterapia anterior no cenário metastático. Não há limite para linhas anteriores de terapia endócrina. (Para pacientes inscritos na fase 1 do estudo, fulvestrant, inibidor de CDK4/6 e everolimo são permitidos)

• Para os pacientes inscritos na parte randomizada da fase 2 deste estudo, é necessária resistência demonstrada à terapia endócrina anterior no cenário metastático; isso é definido como:

  • Progrediu em terapia endócrina anterior no cenário metastático ou,
  • Recaída em terapia endócrina adjuvante ou,
  • Recaída dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante ou,
  • Se recebeu inibidor de CDK4/6 adjuvante, recaiu pelo menos 2 anos após a conclusão do inibidor de CDK4/6 adjuvante
• Lavagem da terapia anti-câncer sistêmica anterior de pelo menos 3 semanas de quimioterapia ou 5 meias-vidas de drogas orais direcionadas e eventos adversos relacionados ao tratamento recuperados para grau 1 (exceto para alopecia) antes do início do tratamento do estudo. Washout da radioterapia anterior de pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Washout da terapia endócrina anterior não é necessário
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (=< 3 x limite superior institucional do normal para pacientes com síndrome de Gilbert) (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional normal (= < 5 x limite superior institucional normal para pacientes com envolvimento hepático) (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Taxa de filtração glomerular >= 30 mL/min de acordo com a fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Lipase = < 1,5 x limite superior do normal (ULN) (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Taxa normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN (exceto aqueles em terapia anticoagulante) (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Hemoglobina (Hb)A1c =< 8,5% ou glicose em jejum =< 120 mg/dL em pelo menos 2 ocasiões dentro de 14 dias antes do registro se diabético (não mais de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• As pacientes podem ser mulheres na pós-menopausa ou na pré-menopausa recebendo ou planejando receber agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH).
• Os efeitos de copanlisibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque toxicidade materna, toxicidade de desenvolvimento e efeitos teratogênicos foram observados em estudos não clínicos e os inibidores de PI3K, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose de copanlisibe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de copanlisibe
• Capacidade de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito (ou representante legalmente autorizado, se aplicável). A paciente deve concordar com o acesso da equipe de pesquisa a diagnósticos anteriores de câncer de mama e registros de tratamento, bem como relatórios de tumor clínico e resultados de sequenciamento de sangue
• Pacientes com histórico de metástases cerebrais tratadas são permitidos na fase I do estudo, desde que não haja progressão da doença sintomaticamente e por imagem dentro de 28 dias antes do registro E se o paciente estiver sem esteroides
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• Para pacientes inscritos na parte randomizada da fase 2 do estudo, o tratamento anterior com um inibidor de CDK4/6 ou fulvestranto ou um inibidor de PI3K no cenário metastático não é permitido
• Pacientes que fizeram quimioterapia em 3 semanas ou radioterapia em 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• A terapia imunossupressora não é permitida durante o estudo
• Receber terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a copanlisibe, inibidores de PI3K ou outros agentes usados ​​no estudo

• Para a fase randomizada 2 do estudo, pacientes com metástase cerebral ou história de metástase cerebral não são elegíveis

  • Para a parte da fase 1 do estudo, os pacientes com metástases cerebrais progressivas devem ser excluídos devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos (EAs)

• Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e fortes indutores de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) são não permitido de 14 dias antes da inscrição até o final do estudo

  • É importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos para evitar ou minimizar o uso. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• A terapia com corticosteroides sistêmicos em uma dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente não é permitida durante o estudo. A corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida pelo menos 7 dias antes da triagem por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (RM). Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser desescalados para a dose máxima permitida antes da triagem. Os pacientes podem estar usando corticosteroides tópicos ou inalatórios. Corticosteróides sistêmicos de curto prazo (até 7 dias) acima de 15 mg de prednisolona ou equivalente serão permitidos para o tratamento de condições agudas (por exemplo, tratamento de pneumonite não infecciosa)
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início do tratamento, ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes, biópsia aberta dentro de 7 dias antes do início do tratamento
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (> New York Heart Association [NYHA] classe 2), angina de peito instável, angina de início recente, hipertensão descontrolada apesar do tratamento médico ideal, distúrbio convulsivo que requer medicação ou transtorno psiquiátrico doença/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Infarto do miocárdio < 6 meses antes do início do tratamento
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
• O paciente tem história pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita
• Proteinúria >= grau 3 conforme avaliado por uma quantificação de proteína de 24 horas (h) ou estimada pela relação proteína:creatinina na urina > 3,5 em uma amostra aleatória de urina
• História de diátese hemorrágica. Qualquer evento hemorrágico ou hemorrágico >= grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
• Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada
• História de ter recebido um transplante alogênico de medula óssea ou órgão
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas não decorrentes de câncer de mama
• Pacientes com infecções ativas clinicamente graves > grau 2 (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] versão [v] 5.0)
• Pacientes com HbA1c > 8,5% na triagem
• Diagnóstico concomitante de feocromocitoma
• Foi submetido a transfusão de sangue ou plaquetas < 7 dias antes do início do tratamento
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o copanlisibe é um agente inibidor de PI3K com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com copanlisibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com copanlisibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de vírus da hepatite de rotina. Os pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para o DNA do HBV; esses pacientes devem receber terapia antiviral profilática. Pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para RNA de HCV
• Pacientes HIV positivos em combinação de agentes antirretrovirais que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 e que não desejam ou não podem mudar para terapias antirretrovirais sem tais interações são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com copanlisibe, abemaciclibe e fulvestrant. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Pacientes com história ou doença autoimune atual não são elegíveis
• História de grande ressecção cirúrgica envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de grau 2 ou superior