Testování přidání copanlisibu k obvyklé léčbě (Fulvestrant a Abemaciclib) u metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou ER a/nebo PR pozitivní, HER2 negativní nebo neamplifikovanou rakovinu prsu, která je ve stadiu IV, s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním. Pozitivita ER/PR je definována jako alespoň 1 % pozitivní nebo Allredovo skóre alespoň 3. Stav HER2 je definován podle směrnice 2018 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
• Všichni pacienti musí souhlasit s poskytnutím archivního nádorového materiálu pro výzkum a musí souhlasit s tím, že před léčbou podstoupí výzkumnou biopsii nádoru, pokud jsou přítomni snadno přístupné léze (posouzeno ošetřujícím lékařem). Pro pacienty s onemocněním pouze kostí nebo pacienty bez snadno dostupných lézí pro biopsii základního výzkumu dostupnost archivního nádorového materiálu (2 x 4-5 mikronová řezná nebarvená sklíčka plus 15-20 x 10 mikrometrová řezná nebarvená sklíčka nebo blok bohatý na nádor ) z předchozí diagnózy nebo léčby karcinomu prsu je vyžadována pro centrální analýzu PTEN a PIK3CA
• Ne více než 1 předchozí chemoterapie u metastatického onemocnění. Předchozí linie endokrinní terapie nejsou nijak omezeny. (U pacientů zařazených do fáze 1 části studie je povolen předchozí fulvestrant, inhibitor CDK4/6 a everolimus)

• U pacientů zařazených do randomizované části 2. fáze této studie je vyžadována prokázaná rezistence na předchozí endokrinní terapii u metastatického onemocnění; toto je definováno jako:

  • Progrese po předchozí endokrinní léčbě u metastatického onemocnění nebo,
  • Relaps na adjuvantní endokrinní terapii nebo,
  • Recidiva do 12 měsíců po dokončení adjuvantní endokrinní terapie nebo,
  • Pokud byl podáván adjuvantní inhibitor CDK4/6, došlo k relapsu alespoň 2 roky po dokončení adjuvantního inhibitoru CDK4/6
• Vymývání z předchozí systémové protirakovinné terapie v délce alespoň 3 týdnů z chemoterapie nebo 5 poločasů z perorálních cílených léků a nežádoucích příhod souvisejících s léčbou se vrátily na stupeň 1 (s výjimkou alopecie) před zahájením studijní léčby. Vymytí z předchozí radiační terapie alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby. Vymývání z předchozí endokrinní terapie není nutné
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (=< 3 x ústavní horní hranice normálu pro pacienty s Gilbertovým syndromem) (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní horní hranice normálu (=< 5 x ústavní horní hranice normálu pro pacienty s postižením jater) (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Rychlost glomerulární filtrace >= 30 ml/min podle zkráceného vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Lipáza = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Mezinárodní normalizovaná frekvence (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x ULN (kromě pacientů na antikoagulační léčbě) (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Hemoglobin (Hb)A1c =< 8,5 % nebo glukóza nalačno =< 120 mg/dl alespoň 2krát během 14 dnů před registrací u diabetiků (ne více než 7 dní před zahájením studijní léčby)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Pacientky mohou být postmenopauzální nebo premenopauzální ženy, které užívají agonistu hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) nebo tuto léčbu plánují.
• Účinky copanlisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože mateřská toxicita, vývojová toxicita a teratogenní účinky byly pozorovány v neklinických studiích a inhibitory PI3K i další terapeutické látky použité v této studii jsou známy jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce copanlisibu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání kopanlisibu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (nebo zákonně oprávněný zástupce, pokud je to relevantní). Pacientka musí souhlasit s přístupem výzkumného týmu k předchozí diagnóze rakoviny prsu a záznamům o léčbě, stejně jako ke zprávám o výsledcích klinického nádoru a krevního sekvenování
• Pacienti s anamnézou léčených mozkových metastáz jsou povoleni v části I. fáze studie za předpokladu, že nedochází k symptomatické progresi onemocnění a zobrazením během 28 dnů před registrací A pokud pacient nemá steroidy
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu

Kritéria vyloučení:

• U pacientů zařazených do randomizované části studie fáze 2 není povolena předchozí léčba inhibitorem CDK4/6 nebo fulvestrantem nebo inhibitorem PI3K u metastatického onemocnění.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 3 týdnů nebo radioterapii během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Během studie není povolena imunosupresivní terapie
• Příjem antiarytmické léčby (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako copanlisib, inhibitory PI3K nebo jiné látky použité ve studii

• Pro randomizovanou část studie fáze 2 nejsou vhodní pacienti s mozkovými metastázami nebo s mozkovými metastázami v anamnéze

  • Z fáze 1 studie by měli být vyloučeni pacienti s progresivními mozkovými metastázami kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod (AE).

• Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, třezalka) are není povoleno od 14 dnů před zápisem do konce studie

  • Je důležité pravidelně konzultovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým se vyhnout nebo minimalizovat jejich užívání. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není během studie povolena. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být ukončena nebo snížena na povolenou dávku nejméně 7 dní před screeningem počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI). Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být před screeningem sníženy na maximální povolenou dávku. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy. Krátkodobé (až 7 dní) systémové kortikosteroidy nad 15 mg prednisolonu nebo ekvivalentu budou povoleny pro zvládnutí akutních stavů (například léčba neinfekční pneumonitidy)
• Velký chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) během 28 dnů před zahájením léčby nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků, otevřená biopsie během 7 dnů před zahájením léčby
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání (> New York Heart Association [NYHA] třída 2), nestabilní anginy pectoris, nově vzniklé anginy pectoris, nekontrolované hypertenze navzdory optimální léčbě, záchvatové poruchy vyžadující léky nebo psychiatrické nemoc/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Infarkt myokardu < 6 měsíců před zahájením léčby
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace
• Pacient má v osobní anamnéze některý z následujících stavů: synkopa kardiovaskulární etiologie, ventrikulární arytmie patologického původu (včetně mimo jiné komorové tachykardie a fibrilace komor) nebo náhlá srdeční zástava
• Proteinurie >= stupeň 3 hodnocená 24hodinovou (h) kvantifikací proteinu nebo odhadovaná poměrem protein:kreatinin v moči > 3,5 na náhodném vzorku moči
• Krvácející diatéza v anamnéze. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace
• Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic
• Anamnéza po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu
• Pacienti s nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti, která není způsobena rakovinou prsu
• Pacienti s aktivními, klinicky závažnými infekcemi > stupeň 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v] 5.0)
• Pacienti s HbA1c > 8,5 % při screeningu
• Souběžná diagnóza feochromocytomu
• Podstoupil transfuzi krve nebo krevních destiček < 7 dní před zahájením léčby
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože copanlisib je inhibitor PI3K s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky kopanlisibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena kopanlisibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV až 28 dní před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb) budou vhodní, pokud budou negativní na HBV DNA, tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na anti-HCV protilátku budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV RNA
• HIV pozitivní pacienti užívající kombinovaná antiretrovirová léčiva, která jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a kteří nejsou ochotni nebo schopni přejít na antiretrovirovou léčbu bez takových interakcí, nejsou vhodní z důvodu možnosti farmakokinetických interakcí s kopanlisibem, abemaciclibem a fulvestrantem. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie
• Pacienti s anamnézou nebo současným autoimunitním onemocněním nejsou vhodní
• Anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu základního stupně 2 nebo vyššího