Тестирование добавления копанлисиба к обычному лечению (фулвестрант и абемациклиб) при метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный ER- и/или PR-положительный, HER2-отрицательный или неамплифицированный рак молочной железы IV стадии с измеримым или неизмеримым заболеванием. Положительный результат ER / PR определяется как положительный результат не менее 1% или оценка по шкале Allred не менее 3. Статус HER2 определяется в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии / Колледжа американских патологов (ASCO / CAP) от 2018 г.
• Все пациенты должны дать согласие на предоставление архивного опухолевого материала для исследования и должны согласиться на проведение исследовательской биопсии опухоли перед началом лечения при наличии легкодоступных образований (по решению лечащего врача). Для пациентов с поражением только костей или пациентов без легкодоступных поражений для исходной исследовательской биопсии, наличие архивного опухолевого материала (2 неокрашенных предметных стекла среза 4-5 микрон плюс неокрашенные предметные стекла 15-20 x 10 микрон или блок, богатый опухолью). ) от предыдущего диагноза рака молочной железы или лечения требуется для центрального анализа PTEN и PIK3CA
• Не более 1 предшествующей химиотерапии при наличии метастазов. Нет ограничений на предшествующие линии эндокринной терапии. (Для пациентов, включенных в 1-ю фазу исследования, допускаются фулвестрант, ингибитор CDK4/6 и эверолимус)

• Для пациентов, включенных в рандомизированную фазу 2 этого исследования, требуется продемонстрированная резистентность к предшествующей эндокринной терапии в условиях метастазирования; это определяется как:

  • Прогрессирование на предшествующей эндокринной терапии в условиях метастазирования или,
  • Рецидив на адъювантной эндокринной терапии или,
  • Рецидив в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии или,
  • Если получали адъювантный ингибитор CDK4/6, рецидив по крайней мере через 2 года после завершения адъювантного ингибитора CDK4/6
• Вымывание от предшествующей системной противораковой терапии продолжительностью не менее 3 недель после химиотерапии или 5 периодов полувыведения от пероральных таргетных препаратов и побочные эффекты, связанные с лечением, восстановились до 1-й степени (за исключением алопеции) до начала исследуемого лечения. Отмывание от предшествующей лучевой терапии не менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения. Отмывка от предшествующей эндокринной терапии не требуется
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения (= < 3 x верхний предел нормы учреждения для пациентов с синдромом Жильбера) (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x верхний предел нормы учреждения (= < 5 x верхний предел нормы учреждения для пациентов с поражением печени) (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Скорость клубочковой фильтрации >= 30 мл/мин согласно сокращенной формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD) (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Липаза = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Международный нормализованный показатель (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов, получающих антикоагулянтную терапию) (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин (Hb)A1c = < 8,5% или уровень глюкозы натощак = < 120 мг/дл по крайней мере 2 раза в течение 14 дней до регистрации при наличии диабета (не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Пациенты могут быть женщинами в постменопаузе или пременопаузе, принимающими или планирующими прием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).
• Влияние копанлисиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что материнская токсичность, токсичность для развития и тератогенные эффекты наблюдались в доклинических исследованиях, а ингибиторы PI3K, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватная контрацепция (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после приема последней дозы копанлисиба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема копанлисиба.
• Способность понимать и желать подписать письменный документ об информированном согласии (или законного представителя, если применимо). Пациент должен дать согласие исследовательской группе на доступ к предыдущим записям о диагнозе и лечении рака молочной железы, а также к отчетам о клинической опухоли и результатам секвенирования крови.
• Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе допускаются к участию в фазе I исследования при условии отсутствия симптоматического прогрессирования заболевания и по данным визуализации в течение 28 дней до регистрации И если пациент не принимает стероиды.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.

Критерий исключения:

• Для пациентов, включенных в рандомизированную фазу 2 исследования, предварительное лечение ингибитором CDK4/6 или фулвестрантом или ингибитором PI3K в условиях метастазирования не допускается.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию в течение 3 недель или лучевую терапию в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Иммуносупрессивная терапия не допускается во время учебы
• Получение антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с копанлисибом, ингибиторами PI3K или другими агентами, использованными в исследовании.

• Для рандомизированной фазы 2 исследования пациенты с метастазами в головной мозг или метастазами в головной мозг в анамнезе не подходят.

  • Для фазы 1 исследования следует исключить пациентов с прогрессирующими метастазами в головной мозг из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может запутать оценку неврологических и других нежелательных явлений (НЯ).

• Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя) противопоказано. не допускается за 14 дней до зачисления до окончания исследования

  • Важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику для получения списка лекарств, которых следует избегать или сводить к минимуму. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или его эквивалента не допускается во время исследования. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы не менее чем за 7 дней до компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ). Если пациент постоянно находится на терапии кортикостероидами, перед скринингом дозу кортикостероидов следует снизить до максимально допустимой. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды. Кратковременное (до 7 дней) системное введение кортикостероидов в дозе выше 15 мг преднизолона или его эквивалента будет разрешено для лечения острых состояний (например, при лечении неинфекционного пневмонита).
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала лечения или не оправившиеся от серьезных побочных эффектов, открытая биопсия в течение 7 дней до начала лечения
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (> класс 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), нестабильную стенокардию, вновь развившуюся стенокардию, неконтролируемую гипертензию, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение, судорожное расстройство, требующее медикаментозного лечения, или психиатрическое заболевание. болезнь/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Инфаркт миокарда < 6 месяцев до начала лечения
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
• У пациента в анамнезе любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, но не ограничиваясь, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) или внезапная остановка сердца.
• Протеинурия >= 3-й степени по оценке 24-часового (ч) количественного определения белка или по оценке соотношения белок/креатинин в моче > 3,5 в произвольной пробе мочи
• Геморрагический диатез в анамнезе. Любое кровотечение или кровотечение >= 3 степени в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких
• История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органа
• Пациенты с незаживающими ранами, язвами или переломами костей, не связанными с раком молочной железы.
• Пациенты с активными, клинически серьезными инфекциями > степени 2 (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 5.0)
• Пациенты с HbA1c > 8,5% при скрининге
• Параллельный диагноз феохромоцитомы
• Переливание крови или тромбоцитов менее чем за 7 дней до начала лечения
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку копанлисиб является ингибитором PI3K с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери копанлисибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение копанлисибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее, чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели на вирусы гепатита. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они отрицательные на ДНК ВГВ, эти пациенты должны получать профилактическую противовирусную терапию. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они отрицательны на РНК ВГС.
• ВИЧ-позитивные пациенты, принимающие комбинированные антиретровирусные препараты, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, и которые не желают или не могут перейти на антиретровирусную терапию без таких взаимодействий, не допускаются из-за потенциальных фармакокинетических взаимодействий с копанлисибом, абемациклибом и фулвестрантом. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты с историей или текущим аутоиммунным заболеванием не подходят.
• Большая хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводившее к исходной диарее 2 степени или выше