Testa tillägget av Copanlisib till vanlig behandling (Fulvestrant och Abemaciclib) vid metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad ER- och/eller PR-positiv, HER2-negativ eller icke-förstärkt bröstcancer som är stadium IV, med mätbar eller icke-mätbar sjukdom. ER/PR-positivitet definieras som minst 1 % positiv eller en Allred-poäng på minst 3. HER2-status definieras enligt 2018 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) riktlinjer
• Alla patienter måste gå med på att tillhandahålla arkiverat tumörmaterial för forskning och måste gå med på att genomgå forskningstumörbiopsi före behandling om det finns lättillgängliga lesioner (bedömt av den behandlande läkaren). För patienter med enbart bensjukdom, eller patienter utan lättillgängliga lesioner för baslinjeforskningsbiopsi, tillgång till arkiverat tumörmaterial (2 x 4-5 mikron ofärgade objektglas, plus 15-20 x 10 mikron ofärgade objektglas eller ett tumörrikt block ) från tidigare diagnos eller behandling av bröstcancer krävs för central PTEN- och PIK3CA-analys
• Inte mer än 1 tidigare kemoterapi i metastaserande miljö. Det finns ingen gräns för tidigare linjer för endokrin terapi. (För patienter som anmäler sig till fas 1-delen av studien är tidigare fulvestrant, CDK4/6-hämmare och everolimus tillåtna)

• För patienter som registrerar sig för den randomiserade fas 2-delen av denna studie, krävs demonstrerad resistens mot tidigare endokrin terapi i metastaserande miljö; detta definieras som:

  • Framsteg på tidigare endokrin behandling i metastaserande miljö eller,
  • Återfall på adjuvant endokrin behandling eller,
  • Återfall inom 12 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling eller,
  • Om man fått adjuvans CDK4/6-hämmare, återfall minst 2 år efter avslutad adjuvans CDK4/6-hämmare
• Uttvättning från tidigare systemisk anti-cancerbehandling på minst 3 veckor från kemoterapi eller 5 halveringstider från oralt riktade läkemedel, och behandlingsrelaterade biverkningar återhämtade sig till grad 1 (förutom alopeci) innan studiebehandlingen påbörjades. Uttvättning från tidigare strålbehandling minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Uttvättning från tidigare endokrin behandling krävs inte
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (=< 3 x institutionell övre normalgräns för patienter med Gilberts syndrom) (inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns (=< 5 x institutionell övre normalgräns för patienter med leverpåverkan) (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Glomerulär filtrationshastighet >= 30 ml/min enligt den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (inte mer än 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Lipas =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Internationell normaliserad hastighet (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (förutom de på antikoagulationsbehandling) (inte mer än 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas)
• Hemoglobin (Hb)A1c =< 8,5 % eller fasteglukos =< 120 mg/dL vid minst 2 tillfällen inom 14 dagar före registrering om diabetiker (högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas)
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienter kan vara postmenopausala eller premenopausala kvinnor på eller planerade att få gonadotropin-frisättande hormon (GnRH) agonist
• Effekterna av copanlisib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom maternell toxicitet, utvecklingstoxicitet och teratogena effekter har observerats i icke-kliniska studier och PI3K-hämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter den sista dosen av copanlisib. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av copanlisib
• Förmåga att förstå och villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (eller juridiskt auktoriserad representant, om tillämpligt). Patienten måste samtycka till att forskargruppen får tillgång till tidigare bröstcancerdiagnos och behandlingsregister, såväl som rapporter om kliniska tumör- och blodsekvenseringsresultat
• Patienter med en historia av behandlade hjärnmetastaser tillåts i fas I-delen av prövningen förutsatt att det inte sker någon sjukdomsprogression symtomatiskt och genom avbildning inom 28 dagar före registrering OCH om patienten är av med steroider
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas, är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie

Exklusions kriterier:

• För patienter som registrerar sig för den randomiserade fas 2-delen av studien är tidigare behandling med en CDK4/6-hämmare eller fulvestrant eller en PI3K-hämmare i metastaserande miljö inte tillåten
• Patienter som har fått kemoterapi inom 3 veckor eller strålbehandling inom 2 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Immunsuppressiv terapi är inte tillåten under studien
• Får antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna)
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som copanlisib, PI3K-hämmare eller andra medel som används i studien

• För den randomiserade fas 2-delen av studien är inte patienter med hjärnmetastaser eller en historia av hjärnmetastaser berättigade

  • För fas 1-delen av studien bör patienter med progressiva hjärnmetastaser uteslutas på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar (AE)

• Copanlisib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Därför, samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) och starka inducerare av CYP3A4 (t. inte tillåtet från 14 dagar före inskrivning till slutet av studien

  • Det är viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens för en lista över läkemedel att undvika eller minimera användningen av. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten under studien. Tidigare kortikosteroidbehandling måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen minst 7 dagar före datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT) screening. Om en patient går på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroiderna deeskaleras till den maximalt tillåtna dosen före screeningen. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider. Kortvariga (upp till 7 dagar) systemiska kortikosteroider över 15 mg prednisolon eller motsvarande kommer att tillåtas för behandling av akuta tillstånd (t.ex. behandling av icke-infektiös pneumonit)
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (enligt utredarens bedömning) inom 28 dagar före behandlingsstart, eller inte har återhämtat sig från allvarliga biverkningar, öppna biopsi inom 7 dagar före behandlingsstart
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till symtomatisk kronisk hjärtsvikt (> New York Heart Association [NYHA] klass 2), instabil angina pectoris, nyuppstått angina, okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling, anfallsstörning som kräver medicinering, eller psykiatrisk sjukdom sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Hjärtinfarkt < 6 månader innan behandlingsstart
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas
• Patienten har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd
• Proteinuri >= grad 3 bedömd genom en 24-timmars (h) proteinkvantifiering eller uppskattad av urinprotein: kreatininkvot > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
• Historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse >= grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
• Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion
• Historik av att ha fått en allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Patienter med icke-läkande sår, sår eller benfraktur som inte beror på bröstcancer
• Patienter med aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5.0)
• Patienter med HbA1c > 8,5 % vid screening
• Samtidig diagnos av feokromocytom
• Har genomgått blod- eller trombocyttransfusion < 7 dagar före behandlingsstart
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom copanlisib är en PI3K-hämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med copanlisib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med copanlisib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV). Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med hjälp av rutinpanelen för hepatitviruslabb. Patienter som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-DNA, dessa patienter bör få profylaktisk antiviral behandling. Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-RNA
• HIV-positiva patienter på antiretrovirala kombinationsmedel som är starka CYP3A4-hämmare eller inducerare och som är ovilliga eller oförmögna att byta till antiretrovirala behandlingar utan sådana interaktioner är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med copanlisib, abemaciclib och fulvestrant. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat
• Patienter med historia av eller aktuell autoimmun sjukdom är inte berättigade
• Historik av större kirurgisk resektion som involverar magen eller tunntarmen, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baslinjegrad 2 eller högre diarré