Test de l'ajout du copanlisib au traitement habituel (fulvestrant et abémaciclib) dans le cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement ER et/ou PR positif, HER2 négatif ou non amplifié de stade IV, avec une maladie mesurable ou non mesurable. La positivité ER/PR est définie comme au moins 1 % de positif ou un score Allred d'au moins 3. Le statut HER2 est défini par la directive 2018 de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
• Tous les patients doivent accepter de fournir du matériel tumoral d'archives pour la recherche et doivent accepter de subir une biopsie tumorale de recherche avant le traitement en cas de présence de lésions facilement accessibles (jugées par le médecin traitant). Pour les patients atteints d'une maladie osseuse uniquement, ou les patients sans lésions facilement accessibles pour la biopsie de recherche de base, la disponibilité de matériel tumoral d'archives (2 lames non colorées de section de 4 à 5 microns, plus des lames non colorées de section de 15 à 20 x 10 microns ou un bloc riche en tumeur ) d'un diagnostic ou d'un traitement antérieur du cancer du sein est nécessaire pour l'analyse centrale PTEN et PIK3CA
• Pas plus d'une chimiothérapie antérieure dans le cadre métastatique. Il n'y a pas de limite sur les lignes antérieures de thérapie endocrinienne. (Pour les patients s'inscrivant à la phase 1 de l'étude, le fulvestrant antérieur, l'inhibiteur de CDK4/6 et l'évérolimus sont autorisés)

• Pour les patients s'inscrivant à la partie randomisée de phase 2 de cette étude, une résistance démontrée à une hormonothérapie antérieure dans le cadre métastatique est requise ; celui-ci est défini comme suit :

  • A progressé sous hormonothérapie antérieure dans le cadre métastatique ou,
  • Rechute sous hormonothérapie adjuvante ou,
  • Rechute dans les 12 mois suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante ou,
  • Si a reçu un inhibiteur adjuvant de CDK4/6, a rechuté au moins 2 ans après la fin de l'inhibiteur adjuvant de CDK4/6
• Élimination d'un traitement anticancéreux systémique antérieur d'au moins 3 semaines à partir de la chimiothérapie ou 5 demi-vies à partir de médicaments oraux ciblés, et événements indésirables liés au traitement récupérés au grade 1 (à l'exception de l'alopécie) avant le début du traitement à l'étude. Élimination de la radiothérapie antérieure d'au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. Le lavage d'une hormonothérapie antérieure n'est pas nécessaire
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes > 3 000/mcL (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Plaquettes > 100 000/mcL (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale pour les patients avec atteinte hépatique) (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Débit de filtration glomérulaire > 30 mL/min selon la formule abrégée Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Lipase = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Taux international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN (sauf ceux sous traitement anticoagulant) (pas plus de 7 jours avant le début du traitement à l'étude)
• Hémoglobine (Hb) A1c = < 8,5 % ou glycémie à jeun = < 120 mg/dL à au moins 2 occasions dans les 14 jours précédant l'inscription si diabétique (pas plus de 7 jours avant le début du traitement de l'étude)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Les patientes peuvent être des femmes ménopausées ou préménopausées recevant ou devant recevoir un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH)
• Les effets du copanlisib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que la toxicité maternelle, la toxicité pour le développement et les effets tératogènes ont été observés dans des études non cliniques et que les inhibiteurs de PI3K ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de copanlisib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du copanlisib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit (ou représentant légalement autorisé, le cas échéant). Le patient doit accepter que l'équipe de recherche ait accès aux dossiers de diagnostic et de traitement antérieurs du cancer du sein, ainsi qu'aux rapports sur les résultats cliniques des tumeurs et du séquençage sanguin
• Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées sont autorisés dans la phase I de l'essai à condition qu'il n'y ait pas de progression de la maladie symptomatiquement et par imagerie dans les 28 jours précédant l'inscription ET si le patient ne prend pas de stéroïdes
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• Pour les patients s'inscrivant à la partie randomisée de phase 2 de l'étude, un traitement préalable avec un inhibiteur de CDK4/6 ou du fulvestrant, ou un inhibiteur de PI3K dans le cadre métastatique n'est pas autorisé
• - Patients ayant subi une chimiothérapie dans les 3 semaines ou une radiothérapie dans les 2 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• La thérapie immunosuppressive n'est pas autorisée pendant l'étude
• Recevoir un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au copanlisib, aux inhibiteurs de PI3K ou à d'autres agents utilisés dans l'étude

• Pour la partie randomisée de phase 2 de l'étude, les patients présentant des métastases cérébrales ou des antécédents de métastases cérébrales ne sont pas éligibles

  • Pour la phase 1 de l'étude, les patients présentant des métastases cérébrales progressives doivent être exclus en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables (EI) neurologiques et autres.

• Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. non autorisé à partir de 14 jours avant l'inscription jusqu'à la fin de l'étude

  • Il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour pour une liste de médicaments à éviter ou à minimiser. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• La corticothérapie systémique à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée pendant l'étude. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée au moins 7 jours avant le dépistage par tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM). Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés. Les corticostéroïdes systémiques à court terme (jusqu'à 7 jours) supérieurs à 15 mg de prednisolone ou l'équivalent seront autorisés pour la prise en charge des affections aiguës (par exemple, le traitement d'une pneumonite non infectieuse)
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante (selon le jugement de l'investigateur) dans les 28 jours avant le début du traitement, ou n'ont pas récupéré des effets secondaires majeurs, biopsie ouverte dans les 7 jours avant le début du traitement
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (> classe 2 de la New York Heart Association [NYHA]), angor instable, angor d'apparition récente, hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale, trouble convulsif nécessitant des médicaments ou traitement psychiatrique maladie/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences des études
• Infarctus du myocarde < 6 mois avant le début du traitement
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Le patient a des antécédents personnels de l'une des conditions suivantes : syncope d'étiologie cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d'origine pathologique (y compris, mais sans s'y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire), ou arrêt cardiaque soudain
• Protéinurie>= grade 3 évaluée par une quantification des protéines sur 24 heures (h) ou estimée par le rapport protéines urinaires: créatinine> 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
• Antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique> = grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
• Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et/ou fonction pulmonaire gravement altérée
• Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe
• Patientes présentant une plaie non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse non due à un cancer du sein
• Patients atteints d'infections actives, cliniquement graves > grade 2 (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] version [v] 5.0)
• Patients avec HbA1c> 8,5% au dépistage
• Diagnostic concomitant de phéochromocytome
• A subi une transfusion de sang ou de plaquettes < 7 jours avant le début du traitement
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le copanlisib est un agent inhibiteur de PI3K avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le copanlisib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le copanlisib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC). Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB, ces patients doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'ARN du VHC
• Les patients séropositifs prenant des agents antirétroviraux combinés qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 et qui ne veulent pas ou ne peuvent pas passer à des traitements antirétroviraux sans de telles interactions ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le copanlisib, l'abémaciclib et le fulvestrant. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Les patients ayant des antécédents ou une maladie auto-immune actuelle ne sont pas éligibles
• Antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou une maladie chronique préexistante entraînant une diarrhée de base de grade 2 ou plus