Test dell'aggiunta di Copanlisib al trattamento abituale (fulvestrant e abemaciclib) nel carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario ER e/o PR positivo, HER2 negativo o non amplificato confermato istologicamente o citologicamente in stadio IV, con malattia misurabile o non misurabile. La positività ER/PR è definita come almeno l'1% positivo o un punteggio Allred di almeno 3. Lo stato HER2 è definito secondo le linee guida 2018 dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP)
• Tutti i pazienti devono accettare di fornire materiale tumorale d'archivio per la ricerca e devono accettare di sottoporsi a biopsia del tumore di ricerca prima del trattamento in presenza di lesioni facilmente accessibili (a giudizio del medico curante). Per i pazienti con malattia solo ossea, o pazienti senza lesioni facilmente accessibili per la biopsia di ricerca di base, disponibilità di materiale tumorale d'archivio (2 vetrini non colorati con sezione da 4-5 micron, più vetrini non colorati con sezione da 15-20 x 10 micron o un blocco ricco di tumore ) dalla precedente diagnosi o trattamento del cancro al seno è necessario per l'analisi centrale di PTEN e PIK3CA
• Non più di 1 chemioterapia precedente nel setting metastatico. Non ci sono limiti alle precedenti linee di terapia endocrina. (Per i pazienti che si arruolano nella parte di fase 1 dello studio, è consentito l'uso precedente di fulvestrant, inibitore CDK4/6 ed everolimus)

• Per i pazienti che si iscrivono alla parte randomizzata di fase 2 di questo studio, è richiesta una resistenza dimostrata alla precedente terapia endocrina nel contesto metastatico; questo è definito come:

  • Progressione con una precedente terapia endocrina nel contesto metastatico o,
  • Ricaduta in terapia endocrina adiuvante o,
  • Recidiva entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante o,
  • Se ricevuto inibitore CDK4/6 adiuvante, recidiva almeno 2 anni dopo il completamento dell'inibitore CDK4/6 adiuvante
• Washout dalla precedente terapia antitumorale sistemica di almeno 3 settimane dalla chemioterapia o 5 emivite da farmaci mirati orali e eventi avversi correlati al trattamento recuperati al grado 1 (ad eccezione dell'alopecia) prima dell'inizio del trattamento in studio. Washout dalla precedente radioterapia di almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Non è richiesto il washout da una precedente terapia endocrina
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Piastrine >= 100.000/mcL (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 8,0 g/dL (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (= < 3 x limite superiore istituzionale della norma per i pazienti con sindrome di Gilbert) (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x limite superiore istituzionale della norma (=< 5 x limite superiore istituzionale della norma per i pazienti con interessamento epatico) (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Velocità di filtrazione glomerulare >= 30 ml/min secondo la formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Lipasi = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Tasso internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN (eccetto quelli in terapia anticoagulante) (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Emoglobina (Hb)A1c =<8,5% o glicemia a digiuno =<120 mg/dL in almeno 2 occasioni entro 14 giorni prima della registrazione se diabetico (non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• Le pazienti possono essere donne in postmenopausa o premenopausa in trattamento o in programma di ricevere un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)
• Gli effetti di copanlisib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché la tossicità materna, la tossicità dello sviluppo e gli effetti teratogeni sono stati osservati in studi non clinici e gli inibitori PI3K così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di copanlisib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di copanlisib
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (o rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile). La paziente deve acconsentire all'accesso del team di ricerca alle precedenti diagnosi del cancro al seno e alle registrazioni del trattamento, nonché ai rapporti sui risultati clinici del tumore e del sequenziamento del sangue
• I pazienti con una storia di metastasi cerebrali trattate sono ammessi nella parte di fase I dello studio a condizione che non vi sia progressione della malattia sintomaticamente e mediante imaging entro 28 giorni prima della registrazione E se il paziente non assume steroidi
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• Per i pazienti che si arruolano nella parte randomizzata di fase 2 dello studio, non è consentito un precedente trattamento con un inibitore CDK4/6 o fulvestrant o un inibitore PI3K nel setting metastatico
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 3 settimane o radioterapia entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• La terapia immunosoppressiva non è consentita durante lo studio
• Ricezione di terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a copanlisib, inibitori PI3K o altri agenti utilizzati nello studio

• Per la parte randomizzata di fase 2 dello studio, i pazienti con metastasi cerebrali o una storia di metastasi cerebrali non sono ammissibili

  • Per la parte di fase 1 dello studio, i pazienti con metastasi cerebrali progressive dovrebbero essere esclusi a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi (EA)

• Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) è non consentito da 14 giorni prima dell'iscrizione fino alla fine dello studio

  • È importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso. Come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• La terapia con corticosteroidi sistemici a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente non è consentita durante lo studio. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita almeno 7 giorni prima dello screening con tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI). Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita prima dello screening. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori. Saranno consentiti corticosteroidi sistemici a breve termine (fino a 7 giorni) superiori a 15 mg di prednisolone o equivalenti per la gestione di condizioni acute (ad esempio, trattamento di polmonite non infettiva)
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, o non essersi ripresi dagli effetti collaterali maggiori, biopsia aperta entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (> New York Heart Association [NYHA] classe 2), angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale, disturbi convulsivi che richiedono farmaci o disturbi psichiatrici malattia/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Infarto del miocardio < 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Il paziente ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso
• Proteinuria >= grado 3 come valutato da una quantificazione delle proteine ​​di 24 ore (h) o stimato dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina > 3,5 su un campione casuale di urina
• Storia di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento>= grado 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
• Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa
• Storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi
• Pazienti con ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea non dovuta a cancro al seno
• Pazienti con infezioni attive, clinicamente gravi > grado 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 5.0)
• Pazienti con HbA1c > 8,5% allo screening
• Diagnosi concomitante di feocromocitoma
• Ha subito trasfusioni di sangue o piastrine < 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché copanlisib è un agente inibitore PI3K con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con copanlisib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con copanlisib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. I pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se sono negativi per l'HBV DNA, questi pazienti devono ricevere una terapia antivirale profilattica. I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV RNA
• I pazienti HIV positivi che assumono agenti antiretrovirali combinati che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 e che non vogliono o non sono in grado di passare alle terapie antiretrovirali senza tali interazioni non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con copanlisib, abemaciclib e fulvestrant. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• I pazienti con storia o malattia autoimmune in corso non sono ammissibili
• Anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di grado 2 o superiore al basale