Test af tilsætning af Copanlisib til sædvanlig behandling (Fulvestrant og Abemaciclib) ved metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ER- og/eller PR-positiv, HER2-negativ eller ikke-amplificeret brystkræft, der er stadium IV, med målbar eller ikke-målbar sygdom. ER/PR-positivitet er defineret som mindst 1 % positiv eller en Allred-score på mindst 3. HER2-status er defineret i henhold til 2018 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) retningslinjer
• Alle patienter skal acceptere at levere arkiveret tumormateriale til forskning og skal acceptere at gennemgå forskningstumorbiopsi før behandling, hvis der er let tilgængelige læsioner (bedømt af den behandlende læge). For patienter med knoglesygdom eller patienter uden let tilgængelige læsioner til basislinjeforskningsbiopsien, tilgængelighed af arkivtumormateriale (2 x 4-5 mikron ufarvede objektglas plus 15-20 x 10 mikron ufarvede objektglas eller en tumorrig blok ) fra tidligere brystkræftdiagnose eller behandling er nødvendig for central PTEN- og PIK3CA-analyse
• Ikke mere end 1 tidligere kemoterapi i metastaserende omgivelser. Der er ingen grænser for tidligere linjer med endokrin behandling. (For patienter, der tilmelder sig fase 1-delen af ​​undersøgelsen, er tidligere fulvestrant, CDK4/6-hæmmer og everolimus tilladt)

• For patienter, der tilmeldes til den randomiserede fase 2-del af denne undersøgelse, kræves demonstreret resistens over for tidligere endokrin terapi i metastaserende omgivelser; dette er defineret som:

  • Fremskridt på tidligere endokrin behandling i metastaserende omgivelser eller,
  • tilbagefald på adjuverende endokrin behandling eller,
  • Tilbagefald inden for 12 måneder efter afsluttet adjuverende endokrin behandling eller,
  • Hvis modtog adjuverende CDK4/6-hæmmer, tilbagefald mindst 2 år efter afslutning af adjuverende CDK4/6-hæmmer
• Udvaskning fra tidligere systemisk anti-cancerbehandling på mindst 3 uger fra kemoterapi eller 5 halveringstider fra orale målrettede lægemidler, og behandlingsrelaterede bivirkninger genvundet til grad 1 (bortset fra alopeci) før starten af ​​studiebehandlingen. Udvaskning fra tidligere strålebehandling i mindst 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Udvaskning fra tidligere endokrin behandling er ikke påkrævet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mcL (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 3 x institutionel øvre normalgrænse for patienter med Gilbert syndrom) (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (=< 5 x institutionel øvre normalgrænse for patienter med leverpåvirkning) (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Glomerulær filtrationshastighed >= 30 ml/min i henhold til den forkortede formel modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Lipase =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• International normaliseret rate (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (undtagen dem på antikoagulationsbehandling) (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Hæmoglobin (Hb)A1c =< 8,5 % eller fastende glukose =< 120 mg/dL ved mindst 2 lejligheder inden for 14 dage før registrering, hvis diabetiker (ikke mere end 7 dage før start af undersøgelsesbehandling)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Patienter kan være postmenopausale eller præmenopausale kvinder på eller planlagt til at modtage gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonist
• Effekten af ​​copanlisib på det udviklende humane foster er ukendt. Af denne grund og fordi maternel toksicitet, udviklingstoksicitet og teratogene virkninger er blevet observeret i ikke-kliniske undersøgelser, og PI3K-hæmmere såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis copanlisib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​copanlisib-administrationen
• Evne til at forstå og villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant). Patienten skal acceptere forskerholdets adgang til tidligere brystkræftdiagnose og behandlingsjournaler samt rapporter om kliniske tumor- og blodsekventeringsresultater
• Patienter med en anamnese med behandlede hjernemetastaser er tilladt i fase I-delen af ​​forsøget, forudsat at der ikke er nogen sygdomsprogression symptomatisk og ved billeddiagnostik inden for 28 dage før registrering, OG hvis patienten ikke har steroider.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• For patienter, der optages til den randomiserede fase 2-del af undersøgelsen, er forudgående behandling med en CDK4/6-hæmmer eller fulvestrant eller en PI3K-hæmmer i metastaserende omgivelser ikke tilladt
• Patienter, der har fået kemoterapi inden for 3 uger eller strålebehandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Immunsuppressiv terapi er ikke tilladt under undersøgelsen
• Modtager antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt)
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som copanlisib, PI3K-hæmmere eller andre midler anvendt i undersøgelsen

• Til den randomiserede fase 2-del af undersøgelsen er patienter med hjernemetastaser eller en historie med hjernemetastaser ikke kvalificerede

  • For fase 1-delen af ​​undersøgelsen bør patienter med progressive hjernemetastaser udelukkes på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger (AE'er)

• Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f. ikke tilladt fra 14 dage før tilmelding til studiets afslutning

  • Det er vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt under undersøgelsen. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis mindst 7 dage før computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) screening. Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider. Kortvarige (op til 7 dage) systemiske kortikosteroider over 15 mg prednisolon eller tilsvarende vil være tilladt til behandling af akutte tilstande (f.eks. behandling af ikke-infektiøs pneumonitis)
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) inden for 28 dage før behandlingsstart, eller ikke er kommet sig over større bivirkninger, åben biopsi inden for 7 dage før behandlingsstart
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (> New York Heart Association [NYHA] klasse 2), ustabil angina pectoris, nyopstået angina, ukontrolleret hypertension på trods af optimal medicinsk behandling, krampeanfald, der kræver medicin, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Myokardieinfarkt < 6 måneder før start af behandling
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin
• Patienten har en personlig historie med en af ​​følgende tilstande: synkope af kardiovaskulær ætiologi, ventrikulær arytmi af patologisk oprindelse (herunder, men ikke begrænset til, ventrikulær takykardi og ventrikulær fibrillation) eller pludseligt hjertestop
• Proteinuri >= grad 3 som vurderet ved en 24-timers (h) proteinkvantificering eller estimeret ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
• Anamnese med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse >= grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion
• Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Patienter med ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud, der ikke skyldes brystkræft
• Patienter med aktive, klinisk alvorlige infektioner > grad 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v] 5.0)
• Patienter med HbA1c > 8,5 % ved screening
• Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
• Har gennemgået blod- eller blodpladetransfusion < 7 dage før behandlingsstart
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi copanlisib er et PI3K-hæmmermiddel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med copanlisib, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med copanlisib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), vil være kvalificerede, hvis de er negative for HBV-DNA. Disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA
• HIV-positive patienter på antiretrovirale kombinationsmidler, som er stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere, og som ikke er villige eller ude af stand til at skifte til antiretrovirale behandlinger uden sådanne interaktioner, er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med copanlisib, abemaciclib og fulvestrant. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Patienter med historie eller nuværende autoimmun sygdom er ikke kvalificerede
• Anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré