再発または難治性の高リスク血液悪性腫瘍患者の治療におけるベネトクラクスおよびセリネクサー

包含基準:

• -連邦、地方、および機関のガイドラインに従って、書面によるインフォームドコンセント。 患者は、最初のスクリーニング手順の前にインフォームド コンセントを提供する必要があります。
• 18歳以上
• 平均余命 > 12 週間。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。

• -WHOの診断基準に従って、以下のいずれかの組織学的に確認された診断：

  • エスカレーション：
  • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、T細胞豊富型B細胞リンパ腫、および高悪性度B細胞型リンパ腫NOSを含むDLBCL）。 バーキット病、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫の患者は含まれません。 また
  • 急性骨髄性白血病 (AML)
  • 拡張：
  • 上記のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫および急性骨髄性白血病。
  • VEN 難治性拡大コホート (びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫および急性骨髄性白血病のみ): 患者は、治療コース中に以前にベネトクラクス療法 (単剤療法または併用療法) を受けて失敗したことがある必要があります (つまり、患者は治療開始直前に非 VEN 療法を受けることができます)。この研究への登録）。 治療の失敗は、ベネトクラクスベースの完全強度治療を 1 サイクル以上 (4 週間) 行った後の疾患進行の証拠として定義されます (すなわち、ランプアップを除いて 28 日間)。 不耐性のために減量が必要な患者は、スポンサーとの話し合いの後、このコホートで考慮される場合があります。)
• -1行以上の前治療に続いて再発または難治性
• -同種造血細胞移植（HCT）後3か月以上再発した患者は適格です。
• 出産の可能性のある女性患者は、2 つの避妊法（1 つの非常に効果的な避妊法と 1 つの効果的な避妊法を含む）を使用することに同意し、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 男性患者は、出産の可能性のある女性と性的に活発な場合、効果的なバリア避妊法を使用する必要があります。 男性と女性の両方の患者について、効果的な避妊法を研究全体および研究治療の最後の投与から3か月間使用する必要があります。
• 骨髄浸潤が既知または疑われる白血病および DLBCL の場合、患者はこの研究で治療を開始してから 14 日以内に少なくとも 10 ～ 15 mL の骨髄吸引物を採取する必要があります。 DLBCL の患者は、拡張コホートへの研究登録から 14 日以内に評価できるように、3 ～ 5 枚の未染色のスライドまたは組織ブロックを用意する必要があります。 エスカレーション段階で登録された DLBCL 患者は、治療開始から 28 日以内にブロックを提出できる必要があります。

• CBC 検査では、以下によって実証されるように、十分な骨髄予備能を確認する必要があります。

  • DLBCL：Hgb≧10g/dL、血小板≧75,000細胞/mm3、ANC≧1,000細胞/mm3

• 以下によって実証される適切な臓器機能：

  • -総ビリルビン < 1.5 x 正常上限 (ULN) (総ビリルビンが 3 x ULN 未満でなければならないギルバート症候群 (遺伝性間接高ビリルビン血症) の患者を除く)、および
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）がULNの2倍未満に正常
  • 計算されたクレアチニン クリアランス > 50 mL/分 (Cockcroft-Gault 式による)。
• 基礎疾患に続発する肝機能障害または腎機能障害の検査所見があり、治療により回復すると予想される患者は、治験依頼者/治験責任医師との話し合いの後に登録することができます。

除外基準:

• 妊娠中または授乳中の患者
• -C1D1の前に、治験薬または放射線を含む全身抗がん療法を3週間以内（または薬物の半減期が5日以内のいずれか短い方）を受けた患者。 ヒドロキシウレアは、AML 患者では最大 14 日間許可されています。
• 以前の抗がん療法に起因する毒性からの不十分な回復。 脱毛症または疲労を除いて、患者は、プロトコルに示された治療の最初の投与前に、ベースラインまたはグレード1（NCI-CTCAE v4.03）以下の残留毒性まで回復している必要があります。
• -研究登録前の14日以内の治験薬による別の臨床試験への参加。
• -毒性または過敏症のためにベネトクラクス療法（単剤療法または併用療法）を中止したVEN難治性コホートに含まれる患者。以前のVEN暴露中のグレード3/4 TLSの既往歴を含む
• ベネトクラクス難治性コホートを除く用量拡大コホートでは、SINE化合物、別のXPO1阻害剤、またはBCL-2阻害剤による前治療はありません。
• -カルシニューリン阻害剤またはステロイド投与を必要とする活動性GVHD ≥10mg /日プレドニゾン（または同等物）または同種造血細胞移植（HCT）から3か月未満。
• 初回投与前1週間以内に非経口抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする制御されていない（すなわち、臨床的に不安定な）感染症;ただし、非経口であっても、これらの薬剤の予防的使用は許容されます。
• -治験薬の初回投与から2週間以内の大手術。
• -研究者の意見では、患者の安全を損なう可能性のある、生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全。

• 不安定な心血管機能:

  • 症候性虚血、または
  • -制御されていない臨床的に重要な伝導異常（つまり、抗不整脈療法による心室頻拍は除外されます; 1度の房室ブロックまたは無症候性のLAFB / RBBBは除外されません）、または
  • -NYHAクラス≥3のうっ血性心不全（CHF）、または
  • -3か月以内の心筋梗塞（MI）。
• -既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎感染（この研究の一部として肝炎検査は必要ありません）。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（この研究の一部としてHIV検査は必要ありません）。
• 被験者は、サイクル1、1日目の7日前までに次の投与を受けました：リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョンズワートなどの強力で中程度のCYP3A誘導剤。
• -被験者は、サイクル1、1日目の5日前までに次の投与を受けました：フルコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシンなどの強力で中程度のCYP3A阻害剤。
• -被験者はグレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツをサイクル1、1日目の3日前までに摂取しました。
• 経口薬を飲み込めない;または経口治験薬の吸収に重大な影響を与える可能性がある、制御が不十分な胃腸疾患、障害、症候群、または機能不全の存在。 クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性下痢（1日4回以上の軟便と定義）、吸収不良症候群、または腸閉塞。
• 腫瘍溶解症候群（TLS）、吐き気と嘔吐、食欲不振、および疲労の潜在的な有害事象を予防および治療することを目的とした、必要かつ推奨される薬を服用できない、または服用したくない。
• -プロトコルを遵守したくない患者