Venetoclax et Selinexor dans le traitement des patients atteints d'hémopathies malignes à haut risque récidivantes ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles. Le patient doit donner son consentement éclairé avant la première procédure de dépistage.
• Âge ≥ 18 ans
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Diagnostic histologiquement confirmé de l'un des éléments suivants, conformément aux critères de diagnostic de l'OMS :

  • Escalade:
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL, y compris le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, le lymphome à cellules B riche en cellules T et le lymphome à cellules B de haut grade NOS). Les patients atteints de Burkitt, de lymphome lymphoblastique, de lymphome folliculaire et de lymphome à cellules du manteau ne sont pas inclus. OU ALORS
  • Leucémie myéloïde aiguë (LMA)
  • Expansion:
  • Lymphome diffus à grandes cellules B et leucémie myéloïde aiguë comme ci-dessus.
  • Cohorte d'expansion réfractaire VEN (lymphome diffus à grandes cellules B et leucémie myéloïde aiguë uniquement) : les patients doivent avoir déjà reçu et échoué un traitement par vénétoclax (monothérapie ou association) au cours de leur traitement (c'est-à-dire que les patients peuvent recevoir un traitement non VEN immédiatement avant inscription à cette étude). L'échec du traitement est défini comme la preuve d'une progression de la maladie après ≥ 1 cycle (quatre semaines) de traitement à base de vénétoclax à pleine intensité (c'est-à-dire 28 jours sans accélération. Les patients qui nécessitent des réductions de dose en raison d'une intolérance peuvent être considérés pour cette cohorte après discussion avec le promoteur.)
• Rechute ou réfractaire après ≥ 1 ligne(s) de traitement antérieur
• Les patients qui rechutent ≥ 3 mois après une allogreffe de cellules hématopoïétiques (HCT) sont éligibles.
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception (dont une très efficace et une efficace) et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Pour les patients masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
• Pour la leucémie et le DLBCL avec atteinte médullaire connue ou suspectée, les patients doivent avoir au moins 10 à 15 mL de matériel d'aspiration de moelle osseuse obtenu dans les 14 jours suivant le début du traitement de cette étude. Les patients atteints de DLBCL doivent avoir 3 à 5 lames non colorées, ou bloc de tissu, disponibles pour évaluation dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude dans les cohortes d'expansion. Les patients DLBCL inscrits pendant la phase d'escalade doivent avoir des blocs disponibles pour soumission dans les 28 jours suivant le début du traitement.

• Le test CBC doit confirmer une réserve de moelle adéquate, comme démontré par :

  • DLBCL : Hgb ≥ 10g/dL, plaquettes ≥ 75 000 cellules/mm3 , ANC ≥ 1 000 cellules/mm3

• Fonction organique adéquate, démontrée par :

  • Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie indirecte héréditaire), qui doivent avoir une bilirubine totale < 3 x LSN, et
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) normales à < 2 x LSN
  • Clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
• Les patients présentant des preuves biologiques de dysfonctionnement hépatique ou rénal secondaire à une maladie sous-jacente, qui devrait s'inverser avec le traitement, peuvent être inscrits après discussion avec le promoteur/investigateur.

Critère d'exclusion:

• Patientes enceintes ou allaitantes
• Patients ayant reçu un traitement anticancéreux systémique, y compris des agents expérimentaux ou une radiothérapie ≤ 3 semaines (ou ≤ 5 demi-vies du médicament [selon la plus courte]) avant C1D1. L'hydroxyurée est autorisée jusqu'à 14 jours chez les patients atteints de LAM
• Récupération inadéquate de la toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur. À l'exception de l'alopécie ou de la fatigue, les patients doivent avoir récupéré la toxicité résiduelle de base ou ≤ Grade 1 (NCI-CTCAE v4.03) avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole.
• Participation à un autre essai clinique avec tout médicament expérimental dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Patients inclus dans la cohorte réfractaire à la VEN qui ont interrompu le traitement par vénétoclax (en monothérapie ou en association) en raison d'une toxicité ou d'une hypersensibilité, y compris des antécédents de SLT de grade 3/4 lors d'une exposition antérieure à la VEN
• Dans les cohortes d'expansion de dose, à l'exception de la cohorte réfractaire au vénétoclax, aucun traitement préalable avec des composés SINE, un autre inhibiteur de XPO1 ou des inhibiteurs de BCL-2.
• GVHD active nécessitant des inhibiteurs de la calcineurine ou une dose de stéroïdes ≥ 10 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ou < 3 mois après une allogreffe de cellules hématopoïétiques (HCT).
• Infection non contrôlée (c'est-à-dire cliniquement instable) nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant la première dose ; cependant, l'utilisation prophylactique de ces agents est acceptable même par voie parentérale.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient.

• Fonction cardiovasculaire instable :

  • Ischémie symptomatique, ou
  • Anomalies de conduction cliniquement significatives non contrôlées (c'est-à-dire que la tachycardie ventriculaire sous traitement anti-arythmique est exclue ; un bloc AV du 1er degré ou un LAFB/RBBB asymptomatique ne sera pas exclu), ou
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe NYHA ≥3, ou
  • Infarctus du myocarde (IM) dans les 3 mois.
• Infection active connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C (le test de dépistage de l'hépatite n'est pas requis dans le cadre de cette étude).
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas requis dans le cadre de cette étude).
• Le sujet a reçu ce qui suit ≤ 7 jours avant le cycle 1, jour 1 : inducteurs puissants et modérés du CYP3A tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis.
• Le sujet a reçu ce qui suit ≤ 5 jours avant le cycle 1, jour 1 : des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A tels que le fluconazole, le kétoconazole et la clarithromycine.
• Le sujet a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou de la carambole ≤ 3 jours avant le cycle 1, jour 1.
• Incapacité à avaler des médicaments oraux ; ou la présence d'une maladie, d'un trouble, d'un syndrome ou d'un dysfonctionnement gastro-intestinal mal contrôlé qui pourrait affecter de manière significative l'absorption du médicament oral à l'étude - par ex. Maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique (définie comme > 4 selles molles par jour), syndrome de malabsorption ou occlusion intestinale.
• Incapacité ou refus de prendre les médicaments requis et recommandés destinés à prévenir et à traiter les effets indésirables potentiels du syndrome de lyse tumorale (TLS), des nausées et des vomissements, de la perte d'appétit et de la fatigue.
• Patients peu disposés à respecter le protocole