Venetoclax ja Selinexor hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia suuren riskin hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus liittovaltion, paikallisten ja institutionaalisten ohjeiden mukaisesti. Potilaan on annettava tietoinen suostumus ennen ensimmäistä seulontamenettelyä.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Elinajanodote > 12 viikkoa.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.

• Histologisesti vahvistettu diagnoosi jollakin seuraavista WHO:n diagnostisten kriteerien mukaisesti:

  • Eskalointi:
  • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL, mukaan lukien primaarinen välikarsinan suuri B-solulymfooma, T-solurikas B-solulymfooma ja korkea-asteen B-solulymfooma NOS). Potilaat, joilla on Burkittin tauti, lymfoblastinen lymfooma, follikulaarinen lymfooma ja vaippasolulymfooma, eivät sisälly tähän. TAI
  • Akuutti myelooinen leukemia (AML)
  • Laajennus:
  • Diffuusi suurten B-solujen lymfooma ja akuutti myelooinen leukemia kuten yllä.
  • VEN Refractory -laajennuskohortti (ainoastaan ​​diffuusi suurten B-solujen lymfooma ja akuutti myelooinen leukemia): Potilaiden on täytynyt olla aiemmin saaneet venetoklax-hoitoa (joko monoterapiaa tai yhdistelmähoitoa) tai se on epäonnistunut hoitojaksonsa aikana (eli potilaat voivat saada muuta kuin VEN-hoitoa juuri ennen hoitoa). ilmoittautuminen tähän tutkimukseen). Hoidon epäonnistuminen määritellään todisteeksi taudin etenemisestä ≥ 1 jakson (neljä viikkoa) täyden intensiteetin venetoklaksipohjaisen hoidon jälkeen (eli 28 päivää ilman aloitusaikaa). Potilaita, jotka tarvitsevat annoksen pienentämistä intoleranssin vuoksi, voidaan harkita tähän kohorttiin, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.)
• Relapsoitunut tai refraktaarinen ≥ 1 aiemman hoitolinjan jälkeen
• Potilaat, jotka uusiutuvat ≥ 3 kuukautta allogeenisen hematopoieettisen solusiirron (HCT) jälkeen, ovat kelvollisia.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien yksi erittäin tehokas ja yksi tehokas ehkäisymenetelmä) ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa. Miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Sekä mies- että naispotilailla on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Leukemian ja DLBCL:n osalta, joihin tiedetään tai epäillään liittyvää luuydintä, potilailla on oltava vähintään 10-15 ml luuytimen aspiraattimateriaalia 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta tässä tutkimuksessa. Potilailla, joilla on DLBCL, on oltava 3–5 värjäämätöntä objektilasia tai kudosblokkia arvioitavaksi 14 päivän kuluessa laajennuskohortteihin ilmoittautumisesta. Eskalaatiovaiheen aikana rekisteröidyillä DLBCL-potilailla on oltava lohkoja lähetettäväksi 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

• CBC-testin on vahvistettava riittävä luuydinreservi, kuten:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dl, verihiutaleet ≥ 75 000 solua/mm3, ANC ≥ 1 000 solua/mm3

• Riittävä elimen toiminta, jonka osoittavat:

  • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä (perinnöllinen epäsuora hyperbilirubinemia), joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3 x ULN, ja
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) normaalit < 2 x ULN
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan).
• Potilaat, joilla on laboratoriotutkimuksia taustalla olevasta sairaudesta johtuvasta maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta, jonka odotetaan palautuvan hoidon myötä, voidaan ottaa mukaan, kun asiasta on keskusteltu sponsorin/tutkijan kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet tai sädehoito ≤3 viikkoa (tai ≤5 lääkkeen puoliintumisaikaa [sen mukaan, kumpi on lyhyempi]) ennen C1D1:tä. Hydroksiurea on sallittu AML-potilaille enintään 14 päivän ajan
• Riittämätön toipuminen toksisuudesta, joka johtuu aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta. Hiustenlähtöä tai väsymystä lukuun ottamatta potilaiden on oltava toipuneet lähtötasoon tai ≤ asteen 1 (NCI-CTCAE v4.03) jäännöstoksisuuteen ennen protokollan mukaisen hoidon ensimmäistä annosta.
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen millä tahansa tutkimuslääkkeellä 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaat, jotka kuuluvat VEN-refraktoriseen kohorttiin, jotka ovat lopettaneet venetoklaksihoidon (joko monoterapian tai yhdistelmähoidon) toksisuuden tai yliherkkyyden vuoksi, mukaan lukien aiempi asteen 3/4 TLS aiemman VEN-altistuksen aikana
• Annoslaajennuskohorteissa, paitsi venetoklax-refractory-kohortissa, ei aikaisempaa hoitoa SINE-yhdisteillä, toisella XPO1-estäjillä tai BCL-2-estäjillä.
• Aktiivinen GVHD, joka vaatii kalsineuriinin estäjiä tai steroidiannosta ≥ 10 mg/vrk prednisonia (tai vastaavaa) tai < 3 kuukautta allogeenisen hematopoieettisen solunsiirron (HCT) jälkeen.
• Hallitsematon (eli kliinisesti epästabiili) infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; näiden aineiden profylaktinen käyttö on kuitenkin hyväksyttävää, vaikka parenteraalinenkin käyttö olisi mahdollista.
• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa potilaan turvallisuuden.

• Epävakaa sydän- ja verisuonitoiminta:

  • Oireinen iskemia tai
  • Hallitsemattomat kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt (eli kammiotakykardiaa ei suljeta pois rytmihäiriölääkityksen yhteydessä; 1. asteen AV-katkos tai oireeton LAFB/RBBB ei suljeta pois) tai
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), NYHA-luokka ≥3, tai
  • Sydäninfarkti (MI) 3 kuukauden sisällä.
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio (hepatiittitestausta ei vaadita osana tätä tutkimusta).
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV-testiä ei vaadita osana tätä tutkimusta).
• Koehenkilö on saanut seuraavat ≤ 7 päivää ennen sykliä 1, päivää 1: Vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A:n indusoijia, kuten rifampiinia, karbamatsepiinia, fenytoiinia ja mäkikuismaa.
• Koehenkilö on saanut seuraavat ≤ 5 päivää ennen sykliä 1, päivää 1: Vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä, kuten flukonatsolia, ketokonatsolia ja klaritromysiiniä.
• Tutkittava on syönyt greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai Starfruitia ≤ 3 päivää ennen sykliä 1, päivää 1.
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkettä; tai huonosti hallitun maha-suolikanavan sairauden, häiriön, oireyhtymän tai toimintahäiriön läsnäolo, joka voi merkittävästi vaikuttaa suun kautta otettavan tutkimuslääkkeen imeytymiseen - esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, krooninen ripuli (määritelty yli 4 löysäksi ulosteeksi päivässä), imeytymishäiriö tai suolen tukkeuma.
• Kyvyttömyys tai haluttomuus ottaa vaadittuja ja suositeltuja lääkkeitä, jotka on tarkoitettu estämään ja hoitamaan mahdollisia haittavaikutuksia, kuten tuumorilyysioireyhtymää (TLS), pahoinvointia ja oksentelua, ruokahaluttomuutta ja väsymystä.
• Potilaat, jotka eivät halua noudattaa protokollaa