Venetoclax e Selinexor nel trattamento di pazienti con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali. Il paziente deve fornire il consenso informato prima della prima procedura di screening.
• Età ≥ 18 anni
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

• Diagnosi istologicamente confermata di uno dei seguenti, in accordo con i criteri diagnostici dell'OMS:

  • Escalation:
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, incluso linfoma primario mediastinico a grandi cellule B, linfoma a cellule B ricco di cellule T e linfoma a cellule B di alto grado NOS). I pazienti con Burkitt, linfoma linfoblastico, linfoma follicolare e linfoma mantellare non sono inclusi. O
  • Leucemia mieloide acuta (AML)
  • Espansione:
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B e leucemia mieloide acuta come sopra.
  • Coorte di espansione refrattaria VEN (solo linfoma diffuso a grandi cellule B e leucemia mieloide acuta): i pazienti devono aver ricevuto in precedenza e fallito la terapia con venetoclax (in monoterapia o in combinazione) durante il ciclo di trattamento (ovvero, i pazienti possono ricevere una terapia non VEN immediatamente prima della iscrizione a questo studio). Il fallimento del trattamento è definito come evidenza di progressione della malattia dopo ≥ 1 ciclo (quattro settimane) di terapia a base di venetoclax a piena intensità (ovvero, 28 giorni esclusi il ramp-up. I pazienti che richiedono riduzioni della dose a causa di intolleranza possono essere presi in considerazione per questa coorte dopo averne discusso con lo sponsor.)
• Recidivante o refrattario dopo ≥ 1 linea(e) di terapia precedente
• Sono ammissibili i pazienti con recidiva ≥ 3 mesi dopo il trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT).
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi (incluso un metodo contraccettivo altamente efficace e uno efficace) e avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi con una donna in età fertile. Sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Per leucemia e DLBCL con interessamento midollare noto o sospetto, i pazienti devono disporre di almeno 10-15 mL di materiale di aspirato di midollo osseo ottenuto entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in questo studio. I pazienti con DLBCL devono disporre di 3-5 vetrini non colorati, o blocco di tessuto, disponibili per la valutazione entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio nelle coorti di espansione. I pazienti DLBCL arruolati durante la fase di escalation devono disporre di blocchi disponibili per l'invio entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.

• L'emocromo deve confermare un'adeguata riserva midollare, come dimostrato da:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dL, piastrine ≥ 75.000 cellule/mm3, ANC ≥ 1.000 cellule/mm3

• Adeguata funzionalità degli organi, come dimostrato da:

  • Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia indiretta ereditaria), che devono avere una bilirubina totale < 3 x ULN, e
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) da normali a < 2 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault).
• I pazienti con evidenza di laboratorio di disfunzione epatica o renale secondaria alla malattia di base, che si prevede regrediscano con il trattamento, possono essere arruolati dopo discussione con lo sponsor/ricercatore.

Criteri di esclusione:

• Pazienti in gravidanza o in allattamento
• Pazienti che hanno ricevuto una qualsiasi terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali o radiazioni ≤3 settimane (o ≤5 emivite del farmaco [qualunque sia più breve]) prima di C1D1. L'idrossiurea è consentita per un massimo di 14 giorni nei pazienti con LMA
• Recupero inadeguato dalla tossicità attribuita alla precedente terapia antitumorale. Ad eccezione dell'alopecia o dell'affaticamento, i pazienti devono essersi ripresi al basale o alla tossicità residua di grado ≤ 1 (NCI-CTCAE v4.03) prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo.
• - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Pazienti inclusi nella coorte refrattaria alla VEN che hanno interrotto la terapia con venetoclax (in monoterapia o in combinazione) a causa di tossicità o ipersensibilità, inclusa una storia precedente di TLS di grado 3/4 durante una precedente esposizione alla VEN
• Nelle coorti di espansione della dose, ad eccezione della coorte refrattaria venetoclax, nessun precedente trattamento con composti SINE, un altro inibitore XPO1 o inibitori BCL-2.
• GVHD attiva che richiede inibitori della calcineurina o dosaggio di steroidi ≥ 10 mg/die di prednisone (o equivalente) o < 3 mesi dal trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT).
• Infezione incontrollata (cioè clinicamente instabile) che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro una settimana prima della prima dose; tuttavia, l'uso profilattico di questi agenti è accettabile anche se parenterale.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente.

• Funzione cardiovascolare instabile:

  • Ischemia sintomatica, o
  • Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad esempio, tachicardia ventricolare in terapia antiaritmica sono escluse; blocco AV di 1° grado o LAFB/RBBB asintomatici non saranno esclusi), o
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe NYHA ≥3, o
  • Infarto miocardico (MI) entro 3 mesi.
• Infezione attiva nota da epatite B o epatite C (il test dell'epatite non è richiesto come parte di questo studio).
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è richiesto come parte di questo studio).
• Il soggetto ha ricevuto i seguenti ≤ 7 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1: Induttori forti e moderati del CYP3A come rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni.
• Il soggetto ha ricevuto i seguenti ≤ 5 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1: Inibitori forti e moderati del CYP3A come fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina.
• Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit ≤ 3 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1.
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale; o la presenza di una malattia, un disturbo, una sindrome o una disfunzione gastrointestinale scarsamente controllati che potrebbero influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco orale in studio - ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica (definita come > 4 feci molli al giorno), sindrome da malassorbimento o ostruzione intestinale.
• Incapacità o riluttanza ad assumere i farmaci richiesti e raccomandati destinati a prevenire e trattare potenziali eventi avversi della sindrome da lisi tumorale (TLS), nausea e vomito, perdita di appetito e affaticamento.
• Pazienti non disposti a rispettare il protocollo