Venetoclax e Selinexor no Tratamento de Pacientes com Neoplasias Hematológicas de Alto Risco Recidivantes ou Refratárias

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais. O paciente deve fornecer consentimento informado antes do primeiro procedimento de triagem.
• Idade ≥ 18 anos
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Diagnóstico confirmado histologicamente de um dos seguintes, de acordo com os critérios diagnósticos da OMS:

  • Escalação:
  • Linfoma Difuso de Grandes Células B (DLBCL, incluindo linfoma mediastinal primário de grandes células B, linfoma de células B rico em células T e linfoma de células B de alto grau NOS). Pacientes com linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma folicular e linfoma de células do manto não estão incluídos. OU
  • Leucemia Mielóide Aguda (LMA)
  • Expansão:
  • Linfoma Difuso de Grandes Células B e leucemia mielóide aguda como acima.
  • Coorte de expansão refratária VEN (somente linfoma difuso de grandes células B e leucemia mielóide aguda): os pacientes devem ter recebido anteriormente e falhado na terapia com venetoclax (monoterapia ou combinação) durante o curso do tratamento (ou seja, os pacientes podem receber terapia não VEN imediatamente antes da inscrição neste estudo). A falha do tratamento é definida como evidência de progressão da doença após ≥ 1 ciclo (quatro semanas) de terapia baseada em venetoclax de intensidade total (isto é, 28 dias sem aumento gradual). Os pacientes que requerem reduções de dose devido à intolerância podem ser considerados para esta coorte após discussão com o patrocinador.)
• Recaída ou refratária após ≥ 1 linha(s) de terapia anterior
• Os pacientes com recidiva ≥ 3 meses após o transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) são elegíveis.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos de contracepção (incluindo um método de contracepção altamente eficaz e outro eficaz) e ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar. Para pacientes do sexo masculino e feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Para leucemia e DLBCL com envolvimento conhecido ou suspeito da medula, os pacientes devem ter pelo menos 10-15 mL de material de aspirado de medula óssea obtidos dentro de 14 dias após o início do tratamento neste estudo. Os pacientes com DLBCL devem ter de 3 a 5 lâminas não coradas, ou bloco de tecido, disponíveis para avaliação dentro de 14 dias após a inscrição no estudo nas coortes de expansão. Os pacientes DLBCL inscritos durante a fase de escalonamento devem ter blocos disponíveis para envio em até 28 dias após o início do tratamento.

• O teste de hemograma completo deve confirmar a reserva adequada de medula, conforme demonstrado por:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10g/dL, plaquetas ≥ 75.000 células/mm3 , ANC ≥ 1.000 células/mm3

• Função adequada do órgão, conforme demonstrado por:

  • Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia indireta hereditária), que devem ter bilirrubina total < 3 x LSN, e
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) normais a < 2 x LSN
  • Clearance de creatinina calculado > 50 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft-Gault).
• Pacientes com evidência laboratorial de disfunção hepática ou renal secundária à doença subjacente, que deve ser revertida com o tratamento, podem ser inscritos após discussão com o patrocinador/investigador.

Critério de exclusão:

• Pacientes grávidas ou lactantes
• Pacientes que receberam qualquer terapia anticancerígena sistêmica, incluindo agentes em investigação ou radiação ≤3 semanas (ou ≤5 meias-vidas da droga [o que for mais curto]) antes de C1D1. A hidroxiureia é permitida por até 14 dias em pacientes com LMA
• Recuperação inadequada da toxicidade atribuída à terapia anti-câncer anterior. Com exceção de alopecia ou fadiga, os pacientes devem ter recuperado a toxicidade residual basal ou ≤ Grau 1 (NCI-CTCAE v4.03) antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo.
• Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
• Pacientes incluídos na coorte refratária VEN que descontinuaram a terapia venetoclax (monoterapia ou combinação) devido a toxicidade ou hipersensibilidade, incluindo história prévia de grau 3/4 TLS durante exposição anterior VEN
• Em coortes de expansão de dose, exceto coorte refratária a venetoclax, nenhum tratamento prévio com compostos SINE, outro inibidor de XPO1 ou inibidores de BCL-2.
• DECH ativa que requer inibidores de calcineurina ou dosagem de esteroides ≥ 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) ou < 3 meses de transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT).
• Infecção não controlada (ou seja, clinicamente instável) que requer antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de uma semana antes da primeira dose; no entanto, o uso profilático desses agentes é aceitável, mesmo que parenteral.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente.

• Função cardiovascular instável:

  • Isquemia sintomática ou
  • Anormalidades de condução clinicamente significativas não controladas (ou seja, taquicardia ventricular em terapia antiarrítmica são excluídas; bloqueio AV de 1º grau ou LAFB/BRD assintomáticos não serão excluídos) ou
  • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) de Classe NYHA ≥3, ou
  • Infarto do miocárdio (IM) em 3 meses.
• Infecção ativa conhecida por Hepatite B ou Hepatite C (o teste de hepatite não é necessário como parte deste estudo).
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é necessário como parte deste estudo).
• O sujeito recebeu o seguinte ≤ 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1: Indutores fortes e moderados do CYP3A, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva de São João.
• O sujeito recebeu o seguinte ≤ 5 dias antes do Ciclo 1, Dia 1: Inibidores fortes e moderados do CYP3A, como fluconazol, cetoconazol e claritromicina.
• O sujeito consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou Carambola ≤ 3 dias antes do Ciclo 1, Dia 1.
• Incapacidade de engolir medicação oral; ou a presença de uma doença, distúrbio, síndrome ou disfunção gastrointestinal mal controlada que possa afetar significativamente a absorção do fármaco oral do estudo - e. doença de Crohn, colite ulcerativa, diarreia crônica (definida como > 4 evacuações amolecidas por dia), síndrome de má absorção ou obstrução intestinal.
• Incapacidade ou falta de vontade de tomar os medicamentos necessários e recomendados destinados a prevenir e tratar possíveis eventos adversos da síndrome de lise tumoral (TLS), náuseas e vômitos, perda de apetite e fadiga.
• Pacientes que não querem cumprir o protocolo