Venetoclax a Selinexor v léčbě pacientů s recidivujícími nebo refrakterními vysoce rizikovými hematologickými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi. Před prvním screeningovým postupem musí pacient poskytnout informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

• Histologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících v souladu s diagnostickými kritérii WHO:

  • Eskalace:
  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL, včetně primárního mediastinálního velkobuněčného B lymfomu, B-buněčného lymfomu bohatého na T buňky a B-buněčného lymfomu vysokého stupně NOS). Pacienti s Burkittovým, lymfoblastickým lymfomem, folikulárním lymfomem a lymfomem z plášťových buněk nejsou zahrnuti. NEBO
  • Akutní myeloidní leukémie (AML)
  • Expanze:
  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom a akutní myeloidní leukémie, jak je uvedeno výše.
  • VEN refrakterní expanzní kohorta (pouze difuzní velkobuněčný B-lymfom a akutní myeloidní leukémie): Pacienti museli v průběhu léčebné kúry již dříve podstoupit léčbu venetoklaxem (buď monoterapii nebo kombinaci), která selhala (tj. pacienti mohou dostávat terapii bez VEN bezprostředně před zápis do tohoto studia). Selhání léčby je definováno jako důkaz progrese onemocnění po ≥ 1 cyklu (čtyřech týdnech) terapie na bázi venetoklaxu s plnou intenzitou (tj. 28 dní bez ramp-up. Pacienti, kteří vyžadují snížení dávky z důvodu nesnášenlivosti, mohou být po projednání se sponzorem zváženi pro zařazení do této kohorty.)
• Recidivující nebo refrakterní po ≥ 1 linii(ech) předchozí terapie
• Pacienti s relapsem ≥ 3 měsíce po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HCT) jsou způsobilí.
• Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou metod antikoncepce (včetně jedné vysoce účinné a jedné účinné metody antikoncepce) a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu. Muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. U pacientů mužského i ženského pohlaví musí být během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby používány účinné metody antikoncepce.
• U leukémie a DLBCL se známým nebo suspektním postižením dřeně musí být pacientům odebráno alespoň 10-15 ml aspirátu kostní dřeně během 14 dnů od zahájení léčby v této studii. Pacienti s DLBCL musí mít k dispozici 3-5 neobarvených sklíček nebo tkáňového bloku pro hodnocení do 14 dnů od zařazení do studie v expanzních kohortách. Pacienti s DLBCL zařazení během fáze eskalace musí mít k dispozici bloky pro odeslání do 28 dnů od zahájení léčby.

• Testování CBC musí potvrdit dostatečnou rezervu dřeně, jak je prokázáno:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dl, krevní destičky ≥ 75 000 buněk/mm3, ANC ≥ 1 000 buněk/mm3

• Přiměřená funkce orgánů, jak je prokázáno:

  • Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem (hereditární nepřímá hyperbilirubinémie), kteří musí mít celkový bilirubin < 3 x ULN, a
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) v normě < 2 x ULN
  • Vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Pacienti s laboratorními známkami dysfunkce jater nebo ledvin sekundární k základnímu onemocnění, u nichž se očekává, že se léčba změní, mohou být zařazeni po diskuzi se sponzorem/zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti, kteří dostávali jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek nebo ozařování ≤ 3 týdny (nebo ≤ 5 poločasů léčiva [podle toho, co je kratší]) před C1D1. Hydroxymočovina je povolena po dobu až 14 dnů u pacientů s AML
• Nedostatečné zotavení z toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě. S výjimkou alopecie nebo únavy se pacienti před první dávkou léčby indikované protokolem musí zotavit na výchozí hodnotu nebo reziduální toxicitu ≤ 1. stupně (NCI-CTCAE v4.03).
• Účast v jiné klinické studii s jakýmkoli hodnoceným lékem během 14 dnů před zařazením do studie.
• Pacienti zahrnutí do kohorty refrakterní na VEN, kteří přerušili léčbu venetoklaxem (buď monoterapii nebo kombinaci) z důvodu toxicity nebo hypersenzitivity, včetně předchozí anamnézy TLS stupně 3/4 během předchozí expozice VEN
• V kohortách s expanzí dávky, s výjimkou kohorty refrakterní na venetoklax, žádná předchozí léčba sloučeninami SINE, jiným inhibitorem XPO1 nebo inhibitory BCL-2.
• Aktivní GVHD vyžadující inhibitory kalcineurinu nebo steroidy v dávce ≥ 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo < 3 měsíce po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HCT).
• Nekontrolovaná (tj. klinicky nestabilní) infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během jednoho týdne před první dávkou; profylaktické použití těchto činidel je však přijatelné, i když je parenterální.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta.

• Nestabilní kardiovaskulární funkce:

  • Symptomatická ischemie, popř
  • Nekontrolované klinicky významné abnormality vedení (tj. ventrikulární tachykardie při antiarytmické terapii jsou vyloučeny; AV blokáda 1. stupně nebo asymptomatická LAFB/RBBB nebudou vyloučeny), popř.
  • Městnavé srdeční selhání (CHF) třídy NYHA ≥3, popř
  • Infarkt myokardu (IM) do 3 měsíců.
• Známá aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C (testování na hepatitidu není součástí této studie).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není součástí této studie).
• Subjekt dostal následující ≤ 7 dní před cyklem 1, den 1: silné a středně silné induktory CYP3A, jako je rifampin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná.
• Subjekt dostal následující ≤ 5 dní před cyklem 1, den 1: silné a středně silné inhibitory CYP3A, jako je flukonazol, ketokonazol a klarithromycin.
• Subjekt konzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo starfruit ≤ 3 dny před cyklem 1, dnem 1.
• Neschopnost polykat perorální léky; nebo přítomnost špatně kontrolovaného gastrointestinálního onemocnění, poruchy, syndromu nebo dysfunkce, které by mohly významně ovlivnit absorpci perorálně podávaného studovaného léku - např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem (definovaný jako > 4 řídká stolice denně), malabsorpční syndrom nebo obstrukce střev.
• Neschopnost nebo neochota užívat požadované a doporučené léky určené k prevenci a léčbě potenciálních nežádoucích příhod syndromu rozpadu nádoru (TLS), nevolnosti a zvracení, ztráty chuti k jídlu a únavy.
• Pacienti neochotní dodržovat protokol