Venetoclax und Selinexor bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien. Der Patient muss vor dem ersten Screening-Verfahren seine informierte Einwilligung erteilen.
• Alter ≥ 18 Jahre
• Lebenserwartung > 12 Wochen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

• Histologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen gemäß den diagnostischen Kriterien der WHO:

  • Eskalation:
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL, einschließlich primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom und hochgradiges B-Zell-Lymphom NOS). Patienten mit Burkitt-Krankheit, lymphoblastischem Lymphom, follikulärem Lymphom und Mantelzell-Lymphom sind nicht enthalten. ODER
  • Akute myeloische Leukämie (AML)
  • Erweiterung:
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und akute myeloische Leukämie wie oben.
  • VEN-refraktäre Expansionskohorte (nur diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom und akute myeloische Leukämie): Die Patienten müssen während ihres Behandlungsverlaufs zuvor eine Therapie mit Venetoclax (entweder Monotherapie oder Kombination) erhalten haben und fehlgeschlagen sein (d Einschreibung in diese Studie). Therapieversagen ist definiert als Anzeichen einer Krankheitsprogression nach ≥ 1 Zyklus (vier Wochen) einer Venetoclax-basierten Therapie mit voller Intensität (d. h. 28 Tage ohne Anstieg). Patienten, die aufgrund einer Unverträglichkeit eine Dosisreduktion benötigen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor für diese Kohorte in Betracht gezogen werden.)
• Rezidiv oder refraktär nach ≥ 1 Linie(n) einer vorherigen Therapie
• Patienten, die ≥ 3 Monate nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT) einen Rückfall erleiden, sind geeignet.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden (einschließlich einer hochwirksamen und einer wirksamen Verhütungsmethode) und beim Screening einen negativen Schwangerschaftsserumtest vorlegen. Männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Bei Leukämie und DLBCL mit bekannter oder vermuteter Knochenmarksbeteiligung müssen den Patienten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Behandlung in dieser Studie mindestens 10-15 ml Knochenmarkaspirat entnommen werden. Patienten mit DLBCL müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studienaufnahme in die Expansionskohorten 3-5 ungefärbte Objektträger oder Gewebeblöcke zur Auswertung zur Verfügung haben. DLBCL-Patienten, die während der Eskalationsphase aufgenommen werden, müssen innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung Blöcke zur Einreichung zur Verfügung haben.

• CBC-Tests müssen eine ausreichende Markreserve bestätigen, wie gezeigt durch:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dl, Blutplättchen ≥ 75.000 Zellen/mm3, ANC ≥ 1.000 Zellen/mm3

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch:

  • Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom (erbliche indirekte Hyperbilirubinämie), die ein Gesamtbilirubin von < 3 x ULN haben müssen, und
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) normal bis < 2 x ULN
  • Berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel).
• Patienten mit Laborbefunden einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung als Folge der zugrunde liegenden Erkrankung, von denen erwartet wird, dass sie sich mit der Behandlung zurückbilden, können nach Rücksprache mit dem Sponsor/Prüfarzt aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Patientinnen
• Patienten, die vor C1D1 eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfsubstanzen oder Bestrahlung von ≤ 3 Wochen (oder ≤ 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels [je nachdem, was kürzer ist]) erhalten haben. Hydroxyharnstoff ist bei AML-Patienten für bis zu 14 Tage erlaubt
• Unzureichende Erholung von einer Toxizität, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen ist. Mit Ausnahme von Alopezie oder Müdigkeit müssen sich die Patienten vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v4.03) Resttoxizität erholt haben.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss.
• Patienten, die in die VEN-refraktäre Kohorte aufgenommen wurden und die Venetoclax-Therapie (entweder Monotherapie oder Kombination) aufgrund von Toxizität oder Überempfindlichkeit, einschließlich TLS Grad 3/4 in der Vorgeschichte während einer früheren VEN-Exposition, abgebrochen haben
• In Dosiserweiterungskohorten, mit Ausnahme der refraktären Venetoclax-Kohorte, keine vorherige Behandlung mit SINE-Verbindungen, einem anderen XPO1-Inhibitor oder BCL-2-Inhibitoren.
• Aktive GVHD, die Calcineurin-Inhibitoren oder Steroiddosierungen von ≥ 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) erfordert oder < 3 Monate nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (HCT).
• Unkontrollierte (d. h. klinisch instabile) Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert; jedoch ist die prophylaktische Verwendung dieser Mittel akzeptabel, selbst wenn sie parenteral verabreicht wird.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden könnte.

• Instabile Herz-Kreislauf-Funktion:

  • Symptomatische Ischämie, oder
  • unkontrollierte klinisch signifikante Überleitungsstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmietherapie sind ausgeschlossen; AV-Block 1. Grades oder asymptomatischer LAFB/RBBB werden nicht ausgeschlossen) oder
  • Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klasse ≥3 oder
  • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten.
• Bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (Hepatitis-Tests sind im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich).
• Der Proband hat Folgendes ≤ 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 erhalten: Starke und moderate CYP3A-Induktoren wie Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut.
• Der Proband hat Folgendes ≤ 5 Tage vor Zyklus 1, Tag 1 erhalten: Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Ketoconazol und Clarithromycin.
• Das Subjekt hat Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Starfruit ≤ 3 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, konsumiert.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken; oder das Vorhandensein einer schlecht kontrollierten Magen-Darm-Erkrankung, -Störung, -Syndrom oder -Funktionsstörung, die die Resorption des oralen Studienmedikaments signifikant beeinträchtigen könnte - z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall (definiert als > 4 weiche Stühle pro Tag), Malabsorptionssyndrom oder Darmverschluss.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, erforderliche und empfohlene Medikamente einzunehmen, die zur Vorbeugung und Behandlung potenzieller unerwünschter Ereignisse des Tumorlysesyndroms (TLS), Übelkeit und Erbrechen, Appetitlosigkeit und Müdigkeit bestimmt sind.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen