Venetoclax og Selinexor i behandling av pasienter med residiverende eller refraktære høyrisiko hematologiske maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer. Pasienten må gi informert samtykke før første screeningprosedyre.
• Alder ≥ 18 år
• Forventet levealder > 12 uker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Histologisk bekreftet diagnose av ett av følgende, i samsvar med WHOs diagnostiske kriterier:

  • Eskalering:
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL, inkludert primær mediastinalt storcellet B-celle lymfom, T-cellerikt B-celle lymfom og høygradig B-celle lymfom NOS). Pasienter med Burkitts, lymfoblastisk lymfom, follikulært lymfom og mantelcellelymfom er ikke inkludert. ELLER
  • Akutt myeloid leukemi (AML)
  • Ekspansjon:
  • Diffust storcellet B-celle lymfom og akutt myeloid leukemi som ovenfor.
  • VEN Refraktær ekspansjonskohort (kun diffust stort B-celle lymfom og akutt myeloid leukemi): Pasienter må tidligere ha mottatt og mislykket venetoklaksbehandling (enten monoterapi eller kombinasjon) i løpet av behandlingsforløpet (dvs. pasienter kan få ikke-VEN-behandling umiddelbart før påmelding til dette studiet). Behandlingssvikt er definert som tegn på sykdomsprogresjon etter ≥ 1 syklus (fire uker) med full intensitet venetoklaks-basert behandling (dvs. 28 dager eksklusive opptrapping. Pasienter som trenger dosereduksjon på grunn av intoleranse kan vurderes for denne kohorten etter diskusjon med sponsor.)
• Tilbakefall eller refraktær etter ≥ 1 linje(r) med tidligere behandling
• Pasienter som får tilbakefall ≥ 3 måneder etter allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) er kvalifisert.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke to prevensjonsmetoder (inkludert én svært effektiv og én effektiv prevensjonsmetode) og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening. Mannlige pasienter må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. For både mannlige og kvinnelige pasienter må effektive prevensjonsmetoder brukes gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• For leukemi og DLBCL med kjent eller mistenkt marginvolvering, må pasienter ha minst 10-15 ml benmargsaspiratmateriale oppnådd innen 14 dager etter påbegynt behandling i denne studien. Pasienter med DLBCL må ha 3-5 ufargede objektglass, eller vevsblokk, tilgjengelig for evaluering innen 14 dager etter studieregistrering i ekspansjonskohortene. DLBCL-pasienter som registreres i eskaleringsfasen, må ha blokker tilgjengelig for innsending innen 28 dager etter behandlingsstart.

• CBC-testing må bekrefte tilstrekkelig margreserve, som demonstrert av:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dL, blodplater ≥ 75 000 celler/mm3, ANC ≥ 1 000 celler/mm3

• Tilstrekkelig organfunksjon, som demonstrert av:

  • Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med Gilberts syndrom (arvelig indirekte hyperbilirubinemi), som må ha en total bilirubin på < 3 x ULN, og
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) normal til < 2 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen).
• Pasienter med laboratoriebevis på lever- eller nyredysfunksjon sekundært til underliggende sykdom, som forventes å reversere med behandling, kan bli registrert etter diskusjon med sponsor/etterforsker.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som er gravide eller ammende
• Pasienter som mottok systemisk kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler eller stråling ≤3 uker (eller ≤5 halveringstider av legemidlet [avhengig av hva som er kortest]) før C1D1. Hydroxyurea er tillatt i inntil 14 dager hos AML-pasienter
• Utilstrekkelig utvinning fra toksisitet tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling. Med unntak av alopecia eller fatigue, må pasientene ha kommet seg til baseline eller ≤ grad 1 (NCI-CTCAE v4.03) resttoksisitet før første dose av protokollindisert behandling.
• Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 14 dager før studieregistrering.
• Pasienter inkludert i den VEN-refraktære kohorten som har avbrutt venetoklaksbehandling (enten monoterapi eller kombinasjon) på grunn av toksisitet eller overfølsomhet, inkludert tidligere grad 3/4 TLS under tidligere VEN-eksponering
• I doseekspansjonskohorter, unntatt venetoclax refraktær kohort, ingen tidligere behandling med SINE-forbindelser, en annen XPO1-hemmer eller BCL-2-hemmere.
• Aktiv GVHD som krever kalsineurinhemmere eller steroiddosering ≥ 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende) eller < 3 måneder fra allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT).
• Ukontrollert (dvs. klinisk ustabil) infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler innen en uke før første dose; profylaktisk bruk av disse midlene er imidlertid akseptabel selv om de er parenterale.
• Større operasjon innen 2 uker etter første dose av studiemedikamentet.
• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet.

• Ustabil kardiovaskulær funksjon:

  • Symptomatisk iskemi, eller
  • Ukontrollerte klinisk signifikante ledningsavvik (dvs. ventrikulær takykardi på antiarytmibehandling er ekskludert; 1. grads AV-blokk eller asymptomatisk LAFB/RBBB vil ikke bli ekskludert), eller
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) av NYHA klasse ≥3, eller
  • Hjerteinfarkt (MI) innen 3 måneder.
• Kjent aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon (hepatitttesting er ikke nødvendig som en del av denne studien).
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV-testing er ikke nødvendig som en del av denne studien).
• Pasienten har fått følgende ≤ 7 dager før syklus 1, dag 1: Sterke og moderate CYP3A-induktorer som rifampin, karbamazepin, fenytoin og johannesurt.
• Pasienten har fått følgende ≤ 5 dager før syklus 1, dag 1: Sterke og moderate CYP3A-hemmere som flukonazol, ketokonazol og klaritromycin.
• Personen har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Starfruit ≤ 3 dager før syklus 1, dag 1.
• Manglende evne til å svelge orale medisiner; eller tilstedeværelsen av en dårlig kontrollert gastrointestinal sykdom, lidelse, syndrom eller dysfunksjon som i betydelig grad kan påvirke absorpsjonen av oralt studiemedikament - f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kronisk diaré (definert som > 4 løs avføring per dag), malabsorpsjonssyndrom eller tarmobstruksjon.
• Manglende evne eller vilje til å ta nødvendige og anbefalte medisiner beregnet på å forebygge og behandle potensielle bivirkninger av tumorlysis syndrome (TLS), kvalme og oppkast, tap av appetitt og tretthet.
• Pasienter som ikke er villige til å følge protokollen