Венетоклакс и селинексор в лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями высокого риска

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами. Пациент должен дать информированное согласие до первой процедуры скрининга.
• Возраст ≥ 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

• Гистологически подтвержденный диагноз одного из следующих, в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ:

  • Эскалация:
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL, включая первичную крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения, В-клеточную лимфому, обогащенную Т-клетками, и В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности БДУ). Пациенты с болезнью Беркитта, лимфобластной лимфомой, фолликулярной лимфомой и лимфомой из мантийных клеток не включены. ИЛИ ЖЕ
  • Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
  • Расширение:
  • Диффузная крупная В-клеточная лимфома и острый миелоидный лейкоз, как указано выше.
  • Когорта рефрактерного расширения ВЭН (только диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и острый миелоидный лейкоз): пациенты должны ранее получать и не иметь успеха терапию венетоклаксом (либо монотерапию, либо комбинированную) во время курса лечения (т. е. пациенты могут получать терапию без ВЭН непосредственно перед запись на это исследование). Неэффективность лечения определяется как свидетельство прогрессирования заболевания после ≥ 1 цикла (четырех недель) интенсивной терапии на основе венетоклакса (т. Пациенты, которым требуется снижение дозы из-за непереносимости, могут быть включены в эту когорту после обсуждения со спонсором.)
• Рецидив или рефрактерный после ≥ 1 линии предшествующей терапии
• Пациенты, у которых рецидив ≥ 3 месяцев после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT), имеют право на участие.
• Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование двух методов контрацепции (в том числе один высокоэффективный и один эффективный метод контрацепции) и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут половую жизнь с женщиной детородного возраста. Как для мужчин, так и для женщин эффективные методы контрацепции должны использоваться на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• При лейкемии и ДВККЛ с известным или подозреваемым поражением костного мозга у пациентов должно быть не менее 10-15 мл аспирата костного мозга, полученного в течение 14 дней после начала лечения в этом исследовании. Пациенты с ДВККЛ должны иметь 3–5 неокрашенных предметных стекол или блоков тканей, доступных для оценки в течение 14 дней после включения в исследование в расширенных когортах. Пациенты с DLBCL, зарегистрированные на этапе эскалации, должны иметь блоки, доступные для отправки в течение 28 дней после начала лечения.

• Общий анализ крови должен подтвердить достаточный запас костного мозга, что подтверждается:

  • ДВККЛ: Hgb ≥ 10 г/дл, тромбоциты ≥ 75 000 клеток/мм3, ANC ≥ 1000 клеток/мм3

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют:

  • Общий билирубин < 1,5 х верхней границы нормы (ВГН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера (наследственная непрямая гипербилирубинемия), у которых общий билирубин должен быть < 3 х ВГН, и
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) в норме до < 2 x ВГН
  • Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
• Пациенты с лабораторными признаками дисфункции печени или почек, вторичной по отношению к основному заболеванию, которая, как ожидается, исчезнет при лечении, могут быть включены в исследование после обсуждения со спонсором/исследователем.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты, которые получали какую-либо системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты или облучение, ≤3 недель (или ≤5 периодов полураспада препарата [в зависимости от того, что короче]) до C1D1. Гидроксимочевина разрешена на срок до 14 дней у пациентов с ОМЛ.
• Неадекватное восстановление после токсичности, связанное с предшествующей противораковой терапией. За исключением алопеции или утомляемости, пациенты должны восстановиться до исходного уровня или ≤ степени 1 (NCI-CTCAE v4.03) остаточной токсичности до первой дозы лечения, указанного в протоколе.
• Участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 14 дней до включения в исследование.
• Пациенты, включенные в когорту резистентных к ВЭН, прекратившие терапию венетоклаксом (монотерапию или комбинацию) из-за токсичности или гиперчувствительности, включая СЛО 3/4 степени в анамнезе во время предшествующего воздействия ВЭН
• В когортах с увеличением дозы, за исключением когорты, рефрактерной к венетоклаксу, не проводилось предшествующее лечение соединениями SINE, другим ингибитором XPO1 или ингибиторами BCL-2.
• Активная РТПХ, требующая применения ингибиторов кальциневрина или стероидов в дозе ≥ 10 мг/сут преднизолона (или эквивалента) или менее 3 месяцев после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT).
• Неконтролируемая (т. е. клинически нестабильная) инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение одной недели до первой дозы; однако допустимо профилактическое использование этих средств, даже если они парентеральные.
• Серьезная операция в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению следователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента.

• Нестабильная сердечно-сосудистая функция:

  • Симптоматическая ишемия или
  • Неконтролируемые клинически значимые нарушения проводимости (например, исключена желудочковая тахикардия на фоне антиаритмической терапии; не исключена АВ-блокада 1-й степени или бессимптомная БЛНПГ/БПНПГ), или
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) класса NYHA ≥3 или
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в течение 3 мес.
• Известная активная инфекция гепатита В или гепатита С (тестирование на гепатит не требуется в рамках этого исследования).
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не требуется в рамках этого исследования).
• Субъект получил следующее ≤ 7 дней до цикла 1, день 1: сильные и умеренные индукторы CYP3A, такие как рифампин, карбамазепин, фенитоин и зверобой.
• Субъект получил следующие ≤ 5 дней до цикла 1, день 1: сильные и умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол, кетоконазол и кларитромицин.
• Субъект употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу ≤ 3 дней до цикла 1, день 1.
• невозможность проглотить пероральный препарат; или наличие плохо контролируемого желудочно-кишечного заболевания, расстройства, синдрома или дисфункции, которые могут значительно повлиять на всасывание перорального исследуемого препарата, например. Болезнь Крона, язвенный колит, хроническая диарея (определяемая как > 4 жидких стула в день), синдром мальабсорбции или кишечная непроходимость.
• Неспособность или нежелание принимать необходимые и рекомендуемые лекарства, предназначенные для предотвращения и лечения потенциальных нежелательных явлений синдрома лизиса опухоли (СЛО), тошноты и рвоты, потери аппетита и утомляемости.
• Пациенты, не желающие соблюдать протокол