Venetoclax og Selinexor til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær højrisiko hæmatologiske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer. Patienten skal give informeret samtykke forud for den første screeningsprocedure.
• Alder ≥ 18 år
• Forventet levetid > 12 uger.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

• Histologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende, i overensstemmelse med WHOs diagnostiske kriterier:

  • Eskalering:
  • Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL, inklusive primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom, T-celle rigt B-celle lymfom og højgradigt B-celle lymfom NOS). Patienter med Burkitt's, lymfoblastisk lymfom, follikulært lymfom og kappecellelymfom er ikke inkluderet. ELLER
  • Akut myeloid leukæmi (AML)
  • Udvidelse:
  • Diffust storcellet B-celle lymfom og akut myeloid leukæmi som ovenfor.
  • VEN Refraktær ekspansionskohorte (kun diffust stort B-celle lymfom og akut myeloid leukæmi): Patienter skal tidligere have modtaget og mislykket venetoclax-behandling (enten monoterapi eller kombination) under deres behandlingsforløb (dvs. patienter kan modtage non-VEN-behandling umiddelbart før tilmelding til denne undersøgelse). Behandlingssvigt defineres som tegn på sygdomsprogression efter ≥ 1 cyklus (fire uger) med venetoklax-baseret behandling med fuld intensitet (dvs. 28 dage eksklusiv ramp-up). Patienter, der kræver dosisreduktion på grund af intolerance, kan overvejes til denne kohorte efter drøftelse med sponsoren.)
• Tilbagefaldende eller refraktær efter ≥ 1 linje(r) af tidligere behandling
• Patienter, der får tilbagefald ≥ 3 måneder efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT), er kvalificerede.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to præventionsmetoder (inklusive en meget effektiv og en effektiv præventionsmetode) og have en negativ serumgraviditetstest ved screeningen. Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. For både mandlige og kvindelige patienter skal effektive præventionsmetoder anvendes under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• For leukæmi og DLBCL med kendt eller mistænkt marvpåvirkning skal patienterne have mindst 10-15 ml knoglemarvsaspiratmateriale opnået inden for 14 dage efter påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse. Patienter med DLBCL skal have 3-5 ufarvede objektglas, eller vævsblok, tilgængelige for evaluering inden for 14 dage efter tilmelding til undersøgelsen i ekspansionskohorterne. DLBCL-patienter, der er indskrevet i eskaleringsfasen, skal have blokeringer til rådighed for indsendelse inden for 28 dage efter påbegyndelse af behandlingen.

• CBC-test skal bekræfte tilstrækkelig marvreserve, som vist ved:

  • DLBCL: Hgb ≥ 10 g/dL, blodplader ≥ 75.000 celler/mm3, ANC ≥ 1.000 celler/mm3

• Tilstrækkelig organfunktion, som vist ved:

  • Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patienter med Gilberts syndrom (arvelig indirekte hyperbilirubinæmi), som skal have en total bilirubin på < 3 x ULN, og
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) normal til < 2 x ULN
  • Beregnet kreatininclearance > 50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formlen).
• Patienter med laboratoriebevis på lever- eller nyredysfunktion sekundært til underliggende sygdom, som forventes at vende med behandlingen, kan indskrives efter drøftelse med sponsor/investigator.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er gravide eller ammende
• Patienter, der modtog systemisk anticancerterapi, inklusive forsøgsmidler eller stråling ≤3 uger (eller ≤5 halveringstider af lægemidlet [alt efter hvad der er kortest]) før C1D1. Hydroxyurea er tilladt i op til 14 dage hos AML-patienter
• Utilstrækkelig helbredelse fra toksicitet tilskrevet tidligere anti-cancerbehandling. Med undtagelse af alopeci eller træthed skal patienterne være restitueret til baseline eller ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE v4.03) resterende toksicitet før første dosis af protokol-indiceret behandling.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg med ethvert forsøgslægemiddel inden for 14 dage før tilmelding til undersøgelsen.
• Patienter inkluderet i den VEN refraktære kohorte, som har ophørt med venetoclax-behandling (enten monoterapi eller kombination) på grund af toksicitet eller overfølsomhed, herunder tidligere grad 3/4 TLS under tidligere VEN-eksponering
• I dosisudvidelseskohorter, undtagen venetoclax refraktær kohorte, ingen forudgående behandling med SINE-forbindelser, en anden XPO1-hæmmer eller BCL-2-hæmmere.
• Aktiv GVHD, der kræver calcineurinhæmmere eller steroiddosering ≥ 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende) eller < 3 måneder fra allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT).
• Ukontrolleret (dvs. klinisk ustabil) infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale midler eller antifungale midler inden for en uge før første dosis; profylaktisk anvendelse af disse midler er imidlertid acceptabel, selvom den er parenteral.
• Større operation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed.

• Ustabil kardiovaskulær funktion:

  • Symptomatisk iskæmi, eller
  • Ukontrollerede klinisk signifikante overledningsabnormiteter (dvs. ventrikulær takykardi på antiarytmibehandling er udelukket; 1. grads AV-blok eller asymptomatisk LAFB/RBBB vil ikke blive udelukket), eller
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF) af NYHA-klasse ≥3, eller
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder.
• Kendt aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion (hepatitistest er ikke påkrævet som en del af denne undersøgelse).
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke påkrævet som en del af denne undersøgelse).
• Forsøgspersonen har modtaget følgende ≤ 7 dage før cyklus 1, dag 1: Stærke og moderate CYP3A-inducere såsom rifampin, carbamazepin, phenytoin og perikon.
• Forsøgspersonen har modtaget følgende ≤ 5 dage før cyklus 1, dag 1: Stærke og moderate CYP3A-hæmmere såsom fluconazol, ketoconazol og clarithromycin.
• Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Starfruit ≤ 3 dage før cyklus 1, dag 1.
• Manglende evne til at sluge oral medicin; eller tilstedeværelsen af ​​en dårligt kontrolleret gastrointestinal sygdom, lidelse, syndrom eller dysfunktion, der signifikant kunne påvirke absorptionen af ​​oralt studielægemiddel - f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kronisk diarré (defineret som > 4 løs afføring om dagen), malabsorptionssyndrom eller tarmobstruktion.
• Manglende evne eller vilje til at tage påkrævet og anbefalet medicin beregnet til at forebygge og behandle potentielle bivirkninger af tumorlysis syndrom (TLS), kvalme og opkastning, tab af appetit og træthed.
• Patienter, der ikke er villige til at overholde protokollen