재발성 또는 불응성 고위험 혈액암 환자 치료에서 베네토클락스와 셀리넥서

포함 기준:

• 연방, 지역 및 기관 지침에 따른 서면 동의서. 환자는 첫 번째 스크리닝 절차 전에 정보에 입각한 동의를 제공해야 합니다.
• 연령 ≥ 18세
• 기대 수명 > 12주.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 또는 1.

• WHO 진단 기준에 따라 다음 중 하나에 대해 조직학적으로 확인된 진단:

  • 단계적 확대:
  • 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL, 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종, T 세포 풍부 B 세포 림프종 및 고급 B 세포 림프종 NOS 포함). Burkitt's, 림프구성 림프종, 여포성 림프종 및 맨틀 세포 림프종 환자는 포함되지 않습니다. 또는
  • 급성 골수성 백혈병(AML)
  • 확장:
  • 위와 같은 미만성 거대 B 세포 림프종 및 급성 골수성 백혈병.
  • VEN 불응성 확장 코호트(미만성 거대 B세포 림프종 및 급성 골수성 백혈병에만 해당): 환자는 치료 과정 동안 이전에 베네토클락스 요법(단일 요법 또는 병용 요법)을 받았고 실패한 적이 있어야 합니다(즉, 환자는 치료 직전에 비 VEN 요법을 받을 수 있습니다). 이 연구에 등록). 치료 실패는 전체 강도 베네토클락스 기반 요법(즉, 램프업을 제외하고 28일)의 1주기(4주) 이상 후 질병 진행의 증거로 정의됩니다. 불내성으로 인해 용량 감소가 필요한 환자는 후원자와 논의한 후 이 코호트에 대해 고려할 수 있습니다.)
• 이전 요법의 ≥ 1 라인(들) 후 재발 또는 불응성
• 동종 조혈 세포 이식(HCT) 후 3개월 이상 재발한 환자가 적합합니다.
• 가임 여성 환자는 두 가지 피임 방법(하나는 매우 효과적인 피임 방법 및 하나는 효과적인 피임 방법 포함)을 사용하는 데 동의해야 하며 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 남성 환자는 가임 여성과 성관계를 가질 경우 효과적인 장벽 피임법을 사용해야 합니다. 남성 및 여성 환자 모두에 대해 효과적인 피임법을 연구 기간 내내 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 3개월 동안 사용해야 합니다.
• 골수 침범이 알려지거나 의심되는 백혈병 및 DLBCL의 경우, 환자는 본 연구에서 치료를 시작한 후 14일 이내에 최소한 10-15mL의 골수 흡인 물질을 확보해야 합니다. DLBCL 환자는 확장 코호트에 연구 등록 후 14일 이내에 평가할 수 있는 3-5개의 염색되지 않은 슬라이드 또는 조직 블록이 있어야 합니다. 에스컬레이션 단계 중에 등록된 DLBCL 환자는 치료 시작 후 28일 이내에 제출할 수 있는 블록이 있어야 합니다.

• CBC 검사는 다음과 같이 적절한 골수 보유량을 확인해야 합니다.

  • DLBCL: Hgb ≥ 10g/dL, 혈소판 ≥ 75,000 세포/mm3 , ANC ≥ 1,000 세포/mm3

• 다음에 의해 입증되는 적절한 장기 기능:

  • 총 빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한(ULN)(총 빌리루빈이 < 3 x ULN이어야 하는 길버트 증후군(유전성 간접 고빌리루빈혈증) 환자 제외, 및
  • < 2 x ULN에 정상인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)
  • 계산된 크레아티닌 청소율 > 50 mL/min(Cockcroft-Gault 공식에 따라).
• 치료를 통해 역전될 것으로 예상되는 기저 질환에 이차적인 간 또는 신장 기능 장애의 실험실 증거가 있는 환자는 후원자/연구자와 논의한 후 등록할 수 있습니다.

제외 기준:

• 임신 또는 수유 중인 환자
• C1D1 이전에 ≤3주(또는 약물의 ≤5 반감기[둘 중 짧은 쪽])에 시험용 제제 또는 방사선을 포함한 전신 항암 요법을 받은 환자. 수산화요소는 AML 환자에게 최대 14일 동안 허용됩니다.
• 이전 항암 요법으로 인한 독성으로부터의 부적절한 회복. 탈모증 또는 피로를 제외하고, 환자는 프로토콜에 표시된 치료의 첫 번째 투여 전에 기준선 또는 ≤ 등급 1(NCI-CTCAE v4.03) 잔류 독성으로 회복되어야 합니다.
• 연구 등록 전 14일 이내에 조사 약물을 사용한 또 다른 임상 시험에 참여.
• 독성 또는 과민성으로 인해 venetoclax 요법(단일 요법 또는 병용 요법)을 중단한 VEN 불응성 코호트에 포함된 환자(이전 VEN 노출 동안 3/4 등급 TLS의 이전 이력 포함)
• 베네토클락스 불응성 코호트를 제외한 용량 확장 코호트에서 SINE 화합물, 다른 XPO1 억제제 또는 BCL-2 억제제를 사용한 이전 치료가 없습니다.
• 칼시뉴린 억제제 또는 스테로이드 투여량 ≥ 10mg/일 프레드니손(또는 이에 상응하는 것) 또는 동종 조혈 세포 이식(HCT)으로부터 < 3개월이 필요한 활동성 GVHD.
• 첫 투여 전 1주 이내에 비경구 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제를 필요로 하는 조절되지 않는(즉, 임상적으로 불안정한) 감염; 그러나 이러한 제제의 예방적 사용은 비경구적인 경우에도 허용됩니다.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 후 2주 이내에 대수술.
• 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 기관계 기능 장애로 연구자의 의견으로는 환자의 안전을 위태롭게 할 수 있습니다.

• 불안정한 심혈관 기능:

  • 증상이 있는 허혈 또는
  • 통제되지 않은 임상적으로 유의한 전도 이상(즉, 항부정맥 요법에 대한 심실 빈맥은 제외됨, 1도 AV 차단 또는 무증상 LAFB/RBBB는 제외되지 않음), 또는
  • NYHA Class ≥3의 울혈성 심부전(CHF), 또는
  • 3개월 이내의 심근경색(MI).
• 알려진 활성 B형 간염 또는 C형 간염 감염(간염 검사는 이 연구의 일부로 필요하지 않음).
• 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염(본 연구의 일부로 HIV 검사가 필요하지 않음).
• 피험자는 주기 1 전 ≤ 7일, 1일: 리팜핀, 카르바마제핀, 페니토인 및 세인트 존스 워트와 같은 강력하고 중간 정도의 CYP3A 유도제를 받았습니다.
• 피험자는 주기 1, 1일 전 ≤ 5일 동안 다음을 투여받았습니다: 플루코나졸, 케토코나졸 및 클라리트로마이신과 같은 강하고 중간 정도의 CYP3A 억제제.
• 피험자는 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지를 함유한 마멀레이드 포함) 또는 스타프루트 ≤ 1주기 3일 전, 1일을 섭취했습니다.
• 경구 약물을 삼킬 수 없음; 또는 경구 연구 약물의 흡수에 상당한 영향을 미칠 수 있는 잘 조절되지 않는 위장 질환, 장애, 증후군 또는 기능 장애의 존재(예: 크론병, 궤양성 대장염, 만성 설사(하루 4회 이상의 묽은 변으로 정의됨), 흡수장애 증후군 또는 장폐색.
• 종양 용해 증후군(TLS), 메스꺼움 및 구토, 식욕 부진 및 피로의 잠재적 부작용을 예방하고 치료하기 위한 필수 및 권장 약물을 복용할 수 없거나 복용하지 않으려는 경우.
• 프로토콜을 따르지 않으려는 환자